Agressief melanoom: circulair RNA verklaart verspreiding
Onderzoekers hebben ingezoomd op de fijne moleculaire en epigenetische mechanismen die de agressieve verspreiding van melanoom verklaren.
Samen met DNA en eiwitten is RNA een van de drie essentiële macromoleculen die nodig zijn voor alle vormen van leven.
Het typische proces dat aan alle bekende levensvormen ten grondslag ligt, bestaat uit drie stappen: de genetische informatie van ons DNA - dat werkt als de 'blauwdruk' van de cel - wordt omgezet in een 'fotokopie' van RNA, die op zijn beurt helpt bij het creëren van eiwitten die de cel nodig heeft.
Het meeste RNA is in lineaire vorm. Sommige RNA-moleculen zijn echter circulair. Dit worden circulaire RNA's (circRNA) genoemd.
Lineair RNA codeert voor eiwitten, maar zeer weinig circRNA's hebben duidelijk begrepen functies. In feite begint de medische gemeenschap nu pas de bijdrage van circRNA aan de normale fysiologie en ziekte op te helderen, schrijven de auteurs van een nieuw artikel.
Dus, wat is de rol van circRNA's bij de verspreiding van melanoom? Senior studie auteur Eva Hernando, Ph.D. - een universitair hoofddocent bij de afdeling Pathologie aan de New York University (NYU) Langone Health - en collega's gingen op onderzoek uit.
De vraag is belangrijk, leggen de onderzoekers uit in hun Cancer Cell studie, omdat uitgezaaide verspreiding de oorzaak is van 90% van de sterfgevallen die verband houden met kanker. Het cruciale moment waarop kanker zich uitbreidt tot een metastatisch punt, kan de uitkomst bepalen voor een persoon met kanker.
Melanoom is een goed model om de mechanismen achter metastase te onderzoeken, omdat de verspreiding ervan bijzonder agressief is: metastase kan optreden vanaf primaire tumoren van slechts enkele millimeters.
Genetische fouten verklaren hoe melanoomkankercellen voortkomen uit normale cellen, maar DNA-fouten vertellen niet het hele verhaal als het gaat om uitleggen hoe de kanker zich verspreidt, zeggen de onderzoekers.
Hoe een circRNA metastasen kan aandrijven of stoppen
Dus, in de nieuwe studie, hebben Hernando en team experimenten uitgevoerd in celculturen van menselijke melanoomweefsels en muismodellen om de rol van circRNA's te onderzoeken.
Uit de analyses bleek dat een circRNA genaamd CDR1as de sleutel is. Wanneer dit molecuul epigenetisch tot zwijgen wordt gebracht, bevordert het de verspreiding van kanker, en wanneer het wordt geactiveerd, remt het de agressieve verspreiding van kanker.
Eerdere studies, schrijven de auteurs, hebben laten doorschemeren op een mogelijke functie van circRNA's: ze kunnen binden met eiwitten die zich vervolgens hechten aan RNA en de cellulaire functies beïnvloeden.
In deze specifieke studie toonden de onderzoekers aan dat metastase optreedt wanneer de interactie tussen CDR1as en een dergelijk RNA-bindend eiwit wordt verstoord. Het RNA-bindende eiwit wordt IGF2BP3 genoemd.
Hernando en collega's legden CDR1as het zwijgen op om te zien hoe het de metastase zou beïnvloeden. Ze zagen dat wanneer CDR1as werd uitgeschakeld, het RNA-bindende eiwit IGF2BP3 vrij rondzwierf en metastase bevorderde.
Wanneer het daarentegen is geactiveerd, maakt CDR1as verbinding met IGF2BP3, waardoor het niet afdwaalt naar andere pro-metastatische eiwitten.
"We ontdekten dat CDR1as een bekend pro-kankereiwit IGF2BP3 tegenhoudt, wat een nieuwe functie van CDR1as onthult die therapeutische implicaties kan hebben", legt eerste studie-auteur Douglas Hanniford, Ph.D., een instructeur bij de afdeling Pathologie van NYU Langone Health uit. .
Het team onthulde ook de epigenetische mechanismen waardoor CDR1as tot zwijgen werd gebracht en niet langer werd geproduceerd in melanoomcellen.
Epigenetische veranderingen in genen beïnvloeden hun functioneren zonder hun DNA-code te veranderen.
"Onze studie biedt nieuwe inzichten in het agressieve gedrag van melanoom, en [het] is de eerste die een circRNA blootlegt als onderdrukker van metastasen."
Eva Hernando, Ph.D.
