Hoe vitamine D helpt bij het bestrijden van therapieresistente kanker
De belangrijkste oorzaak van falen bij chemotherapiebehandelingen is dat tumoren resistentie ontwikkelen tegen geneesmiddelen tegen kanker. Nu laat een nieuwe studie zien hoe vitamine D kan helpen om dit probleem te overwinnen.
Onderzoekers van de South Dakota State University in Brookings hebben aangetoond dat calcitriol en calcipotriol, twee actieve vormen van vitamine D, een mechanisme kunnen blokkeren waardoor kankercellen resistent worden tegen geneesmiddelen.
Het mechanisme is een geneesmiddeltransporteiwit dat multidrug-resistentie-geassocieerd eiwit 1 (MRP1) wordt genoemd. Het eiwit zit in de celwand en drijft een pomp aan die kankermedicijnen uit de cel spuit.
De onderzoekers toonden aan dat calcitriol en calcipotriol selectief kunnen slijpen op kankercellen die te veel MRP1 hebben en deze kunnen vernietigen.
Surtaj Hussain Iram, Ph.D. - een assistent-professor scheikunde en biochemie aan de South Dakota State University - is de senior studie auteur van een recente Metabolisme en dispositie van geneesmiddelen paper over de bevindingen.
Hij stelt dat "verschillende epidemiologische en preklinische studies het positieve effect van vitamine D bij het verminderen van het risico op kanker en de progressie ervan aantonen, maar wij zijn de eersten die de interactie ervan met het geneesmiddeltransporteiwit ontdekken en het vermogen ervan om selectief medicijnresistente kankercellen te doden."
Iram legt uit dat calcitriol en calcipotriol "naïeve kankercellen", die nog geen chemoresistentie hebben ontwikkeld, niet kunnen doden. Zodra de cellen echter resistent worden tegen geneesmiddelen, vallen ze ten prooi aan calcitriol en calcipotriol.
Transporteiwitten, resistentie tegen meerdere geneesmiddelen
Geneesmiddeltransporteiwitten sturen de celprocessen aan die geneesmiddelen uit het lichaam absorberen, distribueren en verdrijven.
Kankercellen die resistentie ontwikkelen tegen geneesmiddelen voor chemotherapie, brengen vaak transporteiwitten tot overexpressie of overproductie. Deze overvloed is de belangrijkste oorzaak van chemoresistentie.
Studies hebben overexpressie van MRP1 in verband gebracht met resistentie tegen meerdere geneesmiddelen bij borst-, long- en prostaatkanker.
Het feit dat calcitriol en calcipotriol chemoresistente kankercellen kunnen doden, is een voorbeeld van wat wetenschappers omschrijven als "collaterale gevoeligheid".
Collaterale gevoeligheid is het "vermogen van verbindingen om multiresistente cellen te doden", maar niet de oudercellen waar ze vandaan kwamen.
Ongeveer 90% van de mislukte behandelingen met chemotherapie zijn te wijten aan verworven resistentie tegen geneesmiddelen. Multiresistente cellen zijn resistent geworden tegen geneesmiddelen die niet alleen verschillen in structuur, maar ook in hun werking.
De belangrijkste oorzaak van dergelijke weerstand zijn effluxpompen, die zoveel van het medicijn verdrijven dat het niveau dat in de cel achterblijft te laag is om effectief te zijn.
‘Achilleshiel van medicijnresistente kankercellen’
Hoewel overexpressie van MRP1 een voordeel is in de zin dat het kankercellen in staat stelt chemotherapiemedicijnen uit te pompen, is het ook een mogelijk nadeel, omdat het richten op het eiwit de pomp kan uitschakelen.
Zoals Iram opmerkt: "Het verkrijgen van kracht op het ene gebied zorgt meestal voor zwakte op het andere gebied - alles in de natuur heeft een prijs."
"Onze aanpak", voegt hij eraan toe, "is om de achilleshiel van medicijnresistente kankercellen te richten door gebruik te maken van de fitnesskosten van resistentie."
Met behulp van gekweekte kankercellen testten hij en zijn collega's acht verbindingen waarvan in eerdere studies was vastgesteld dat ze in staat waren om te interageren met MRP1.
Van de acht verbindingen ontdekten ze dat "de actieve metaboliet van vitamine D-3, calcitriol, en zijn analoge calcipotriol" beide de transportfunctie van MRP1 blokkeerden en ook alleen cellen doodden die het transporteiwit tot overexpressie brachten.
"Onze gegevens", concluderen de auteurs, "duiden op een mogelijke rol van calcitriol en zijn analogen bij het bestrijden van maligniteiten waarin MRP1-expressie prominent aanwezig is en bijdraagt aan [resistentie tegen meerdere geneesmiddelen]."
Brede implicaties
Iram zegt dat hun bevindingen ook gevolgen hebben voor de behandeling van vele andere ziekten.
MRP1 vermindert niet alleen de effectiviteit van kankermedicijnen, het kan ook het effect van antibiotica, antivirale middelen, ontstekingsremmers, antidepressiva en medicijnen tegen hiv verzwakken.
Bovendien is MRP1 slechts één type transporteiwit. Het behoort tot een grote familie - de zogenaamde ABC-transporteurs - die stoffen in en uit allerlei cellen verplaatsen, niet alleen bij dieren, maar ook bij planten.
In feite zijn er meer ABC-transporteiwitten in planten, wat betekent dat de bevindingen ook verreikende gevolgen kunnen hebben voor voedsel en landbouw.
“Als we deze transporteurs beter onder controle kunnen krijgen, kunnen we de werkzaamheid van geneesmiddelen verbeteren. Patiënten kunnen minder medicatie nemen en toch hetzelfde effect krijgen omdat de medicijnen niet zo vaak worden uitgepompt. "
Surtaj Hussain Iram, Ph.D.
