Hoe twee experimentele Alzheimer-medicijnen veroudering omkeren
Nieuw onderzoek bij muizen onthult de mechanismen waarmee twee experimentele geneesmiddelen die de ziekte van Alzheimer kunnen behandelen, bredere, verouderingseigenschappen hebben en leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang kunnen omkeren.
Familiegeschiedenis, genen en bepaalde levensstijlkeuzes hebben allemaal invloed op iemands risico op de ziekte van Alzheimer, maar leeftijd is de grootste risicofactor waarvan onderzoekers zich bewust zijn.
De meeste mensen die de diagnose Alzheimer krijgen, zijn minstens 65 jaar oud. In feite verdubbelt het risico op het ontwikkelen van de aandoening na die leeftijd elke 5 jaar.
Wetenschappers begrijpen echter nog niet volledig, op moleculair niveau, hoe veroudering betrokken is bij het stimuleren van de ziekte van Alzheimer.
Eerder onderzoek heeft aangetoond dat een defect glucosemetabolisme in de hersenen optreedt voordat de symptomen van Alzheimer optreden. Het cerebrale glucosemetabolisme neemt hoe dan ook af met de leeftijd, maar bij de ziekte van Alzheimer is de achteruitgang veel ernstiger.
Bovendien hebben andere onderzoeken aangetoond dat disfunctionele mitochondriën in de hersencellen een kenmerk zijn van zowel normale veroudering als de ziekte van Alzheimer.
Gewapend met deze kennis, probeerden onderzoekers van het Salk Institute for Biological Studies en het Scripps Research Institute - beide in La Jolla, CA - verschillende medicijnen te testen onder omstandigheden die 'talrijke aspecten van ouderdomsgerelateerde neurodegeneratie en hersenpathologie nabootsen, waaronder energiestoring en mitochondriale disfunctie. "
Antonio Currais, een wetenschapper van het personeel van Salk, is de eerste en corresponderende auteur van het nieuwe artikel, dat nu in het tijdschrift verschijnt eLife.
Kiezen welke verbindingen u wilt testen
Currais en team testten twee experimentele geneesmiddelen - genaamd CMS121 en J147 - waarvan studies al hadden aangetoond dat ze "zeer neuroprotectief" zijn in muismodellen van de ziekte van Alzheimer, mogelijk zelfs in staat om cognitieve stoornissen om te keren.
Eerder onderzoek, voor het eerst geschreven door Currais, suggereerde dat de verbindingen het geheugen stimuleren en "sommige aspecten van veroudering voorkomen" bij muizen die snel verouderen, vooral wanneer ze op jonge leeftijd worden toegediend.
Beide verbindingen zijn derivaten van planten met geneeskrachtige eigenschappen. CMS121 is afgeleid van het flavonol fisetine en J147 is een derivaat van een molecuul dat aanwezig is in de curcumine van curcumine.
Dus hoewel eerdere tests hadden aangetoond dat deze twee verbindingen neuroprotectieve voordelen hebben, waren de mechanismen achter deze effecten minder duidelijk.
"[W] e veronderstelden dat [de verbindingen] sommige aspecten van het verouderende hersenmetabolisme en pathologie via een gemeenschappelijk pad kunnen verzachten", schrijven Currais en collega's in hun nieuwe artikel.
De mechanismen die veroudering omkeren
Om hun hypothese te testen, voedden de onderzoekers snel verouderende muizen de twee verbindingen en gebruikten ze een multi-omics-benadering om de mechanismen die spelen te identificeren.
Ze voerden de knaagdieren de twee verbindingen toen ze 9 maanden oud waren, wat ongeveer het menselijke equivalent is van de late middelbare leeftijd.
Ongeveer 4 maanden na de behandeling testten de wetenschappers het geheugen en het gedrag van de knaagdieren en onderzochten ze de genetische en moleculaire veranderingen in hun hersenen.
Uit de experimenten bleek dat de muizen die de behandeling kregen, een veel beter geheugen hadden dan de muizen die dat niet deden. Belangrijk is dat in de behandelde muizen de genen die geassocieerd zijn met functionele, energieopwekkende mitochondriën, tijdens het verouderingsproces tot expressie bleven als gevolg van de twee geneesmiddelen.
Op een meer gedetailleerd niveau toonden de experimenten aan dat de manier waarop deze medicijnen werkten, was door de niveaus van een chemische stof genaamd acetyl-co-enzym A te verhogen.
Deze verbeterde mitochondriale functie, celmetabolisme en energieproductie, waardoor hersencellen worden beschermd tegen de moleculaire veranderingen die veroudering kenmerken.
Co-corresponderende studie auteur Pamela Maher, een senior stafwetenschapper bij Salk, geeft commentaar op de bevindingen en zegt: "Er waren al enkele gegevens uit studies bij mensen dat de functie van mitochondriën negatief wordt beïnvloed door veroudering en dat het slechter is in de context. van de ziekte van Alzheimer […]. Dit helpt om die link te verstevigen. "
"Het komt erop neer dat deze twee verbindingen moleculaire veranderingen voorkomen die verband houden met veroudering."
Pamela Maher
Currais deelt ook enkele van de plannen van het team voor toekomstig onderzoek en zegt: "We gebruiken nu verschillende diermodellen om te onderzoeken hoe deze neuroprotectieve route specifieke moleculaire aspecten van mitochondriale biologie reguleert, en hun effecten op veroudering en de ziekte van Alzheimer."
