Hoe veroorzaken oude virussen MS en andere neurologische aandoeningen?
Oude virussen hebben sporen achtergelaten in ons DNA. Onderzoekers geloven dat deze bijdragen aan neurologische aandoeningen. Zou het remmen van onze virale passagiers de weg kunnen banen voor toekomstige behandelingen?
Transposonelementen, die wetenschappers ook wel transposons of springgenen noemen, zijn stukjes DNA die het vermogen herbergen om door ons genoom te bewegen.
Wetenschappers kunnen één type transposon - menselijke endogene retrovirussen (HERV's) - herleiden tot oude retrovirussen die zich miljoenen jaren geleden in het menselijk genoom hebben ingebracht. HERV's vormen ongeveer 8% van ons DNA.
Sommige HERV's vervullen cruciale functies tijdens processen zoals embryonale ontwikkeling. Maar de meeste HERV's liggen inactief, tot zwijgen gebracht door DNA-modificaties.
Maar toch, in een recent overzichtsartikel in Grenzen in de geneticabeschrijven onderzoekers van de Heinrich Heine Universiteit in Düsseldorf, Duitsland, hoe sommige HERV's kunnen worden gereactiveerd en schade kunnen aanrichten in onze hersenen en het centrale zenuwstelsel.
HERV's bij neurologische aandoeningen
In 1989 was Hervé Perron, toen nog aan de Universiteit van Grenoble in Frankrijk, de eerste die de aanwezigheid van virusdeeltjes identificeerde in celculturen die geïsoleerd waren uit de cerebrospinale vloeistof (CSF) van een persoon met multiple sclerose (MS). Hij ontdekte later dat deze afkomstig waren van een transposon genaamd HERV-W.
Activering van deze slapende HERV resulteert in een immuunreactie. HERV-W envelop (ENV) RNA en eiwit zijn in toenemende mate aanwezig in het serum en CVS van mensen met MS, maar slechts zelden bij mensen zonder de aandoening.
"Door deze HERV-reactivering te koppelen aan auto-immuunaanvallen bij MS, werd ontdekt dat HERV-eiwitten een immuunrespons kunnen opwekken tegen myeline, die MS-achtige ziekte in muismodellen veroorzaakt", legt Patrick Kuery uit, een professor in neurodegeneratie en senior review-auteur.
Verschillende triggers kunnen HERV's opnieuw activeren. Een daarvan is infectie met veel voorkomende virussen, zoals het Epstein-Barr-virus dat infectieuze mononucleosis veroorzaakt, en andere leden van de herpesvirusfamilie.
Onderzoek suggereert ook dat mediatoren van het immuunsysteem en omgevingsfactoren, zoals voeding en medicijnen, HERV's weer kunnen inschakelen, hoewel er op dit moment beperkt bewijs is.
MS is niet de enige neurologische aandoening waarbij wetenschappers de betrokkenheid van HERV vermoeden. Een aantal studies hebben de reactivering van HERV-K in verband gebracht met amyotrofische laterale sclerose (ALS), een vorm van motorneuronziekte.
Als het om schizofrenie gaat, is de casus minder duidelijk.
"Van HERV-eiwitten is gemeld dat ze de expressie van aan schizofrenie gekoppelde genen in gekweekte menselijke hersencellen verhogen", legt Kuery uit. "Studies naar schizofrenie [patiënten] tonen echter inconsistente veranderingen in HERV-expressie in bloed, CSF en postmortaal hersenweefsel in vergelijking met gezonde controles."
Kan het deactiveren van HERV MS verbeteren?
Bij MS valt het immuunsysteem myeline aan, de beschermende laag die veel neuronen in het centrale zenuwstelsel bedekt.
Het herstellen van deze myeline-schade door de cellen in het CZS neuronen te laten remyeliniseren, kan een effectieve strategie zijn om MS te behandelen.
Sinds HERV-W bij MS-patiënten werd geïdentificeerd, was Perron medeoprichter van het farmaceutische bedrijf GeNeuro en ontwikkelde het een monoklonaal antilichaam genaamd GNbAC1 dat zich richt op het HERV-W ENV-eiwit. Wetenschappers testen het antilichaam momenteel in klinische onderzoeken.
In een recent artikel gepubliceerd in Proceedings of the National Academy of Sciences van de Verenigde Staten, Kuery, Perron en collega's gingen dieper in op het mechanisme dat HERV-W aan MS koppelt.
Het team vond cellen die het HERV-W ENV-eiwit bevatten in de nabijheid van neuronen in hersenweefsel van MS-patiënten, vooral in gebieden met chronische en acute MS-laesies.
Dr. Tobias Derfuss, een professor in klinische neuroimmunologie aan de Universiteit van Basel in Zwitserland, was hoofdonderzoeker van een van de klinische onderzoeken naar het gebruik van GNbAC1 bij MS en lid van de stuurgroep voor een volgende proef.
Schrijven in Therapeutische vooruitgang bij neurologische aandoeningen, Zegt Dr. Derfuss: "Deze behandelingsbenadering van GNbAC1 en het concept van een HERV-geassocieerde pathofysiologie bij MS blijven controversieel."
Hij legt uit dat de resultaten van de klinische onderzoeken naar GNbAC1 voor de behandeling van MS erop wijzen dat het antilichaam niet verhindert dat het immuunsysteem myeline aanvalt, wat betekent dat het MS niet voorkomt.
Aan de andere kant kan het antilichaam de remyelinisatie een kickstart geven.
“Farmacodynamische en beeldgegevens laten geen immunomodulerende effecten van GNbAC1 zien. MRI-veranderingen tijdens een fase IIb-onderzoek met GNbAC1 zijn compatibel met remyelinisatie. "
Dr. Tobias Derfuss
MS is een complexe ziekte en wetenschappers begrijpen de biologie van HERV's niet volledig. Een HERV-modificerend therapeuticum kan een veelbelovende behandeling blijken te zijn voor mensen met MS, maar het werkelijke potentieel ervan valt nog te bezien.
