Overlevingsstrategie van kankercellen verslagen met nieuwe aanpak
Sommige kankers vechten tegen reguliere behandelingen zoals chemotherapie of radiotherapie vanwege hun verschillende "strategieën" om te overleven. Maar door cellulaire processen te manipuleren, hebben wetenschappers nu een manier gevonden om een van de mechanismen voor zelfbehoud van kanker te omzeilen.
Autofagie - een term die in het Grieks 'zelfverslindend' betekent - is normaal gesproken de manier waarop cellen ordelijk en functioneel blijven.
Dit komt door het feit dat wanneer autofagie wordt geactiveerd, cellen de elementen die niet langer bruikbaar zijn, afbreken en materiaal 'recyclen' voor hergebruik.
Het is aangetoond dat dit proces complexe implicaties heeft voor kankercellen; soms helpt het ze te vernietigen, maar op andere momenten helpt het ze te gedijen.
Een manier waarop kankercellen autofagie gebruiken "in hun eigen belang" is om apoptose of celdood te ontwijken.
Apoptose en autofagie vertrouwen beide op vergelijkbare mechanismen om cellulair materiaal af te breken dat niet langer nuttig is. Maar terwijl apoptose deze demontage helemaal in beslag neemt, waardoor de cel uiteindelijk sterft, wordt bij autofagie de dood uitgesteld door een deel van het celmateriaal te recyclen.
In veel gevallen hebben onderzoekers ontdekt dat chemotherapie en radiotherapie de aanwezigheid van autofagie in kankercellen kunnen verhogen, waardoor ze in feite een "hiatus" -modus kunnen ingaan die hen helpt celdood te omzeilen en later hun activiteit te hervatten.
Hoewel onderzoekers het belang van autofagie-remmers bij het bevorderen van apoptose hebben bestudeerd, zijn de onderliggende mechanismen die celdood mogelijk maken wanneer dit recyclingproces wordt geremd, onduidelijk gebleven.
Nu zijn onderzoekers van het University of Colorado Cancer Center in Aurora begonnen met het ontdekken van enkele van deze mechanismen, waardoor ze ook een nieuwe strategie konden ontwikkelen om de autofagie van tumorcellen te omzeilen en hun dood efficiënter te activeren.
De resultaten van de studie - die werd geleid door Andrew Thorburn - zijn nu gepubliceerd in het tijdschrift Ontwikkelingscel.
Autofagie als ‘onderbroken animatie’
In de nieuwe studie leggen de onderzoekers uit dat de tot dusverre mysterieuze link tussen autofagie en apoptose de transcriptiefactor FOXO3a is, een eiwit dat ‘instructies’ met zich meedraagt over wat er op cellulair niveau moet gebeuren.
"Het probleem", zegt Thorburn, "is dit: veel behandelingen tegen kanker duwen kankercellen op de rand van de dood. Maar de cellen gebruiken autofagie om in een soort onderbroken animatie te gaan, pauzerend maar niet dood. "
"We willen niet dat kankercellen pauzeren; we willen dat ze sterven. We laten zien dat FOXO3a het verschil kan maken tussen deze twee uitkomsten. "
Andrew Thorburn
Het blijkt dat FOXO3a een sleutelrol speelt in de cellulaire homeostase gerelateerd aan autofagie - dat wil zeggen, het helpt om dat proces te reguleren. Interessant is echter dat autofagie ook helpt om de niveaus van deze transcriptiefactor te reguleren.
Met andere woorden, wanneer de aanwezigheid van autofagie toeneemt, dalen de FOXO3a-niveaus en wanneer autofagie wordt gedownreguleerd, wordt meer FOXO3a geproduceerd, waardoor het cellulaire recyclingproces wordt gestimuleerd. Dit betekent dat autofagie op een constant niveau blijft, soms ondanks de werking van chemotherapie.
Eerder onderzoek uitgevoerd in het laboratorium van Thorburn onthulde dat een ander eiwit - bekend als PUMA - de sleutel is om cellen te 'vertellen' wanneer ze zichzelf moeten vernietigen. Thorburn en zijn team hebben nu ook ontdekt dat FOXO3a de expressie van het gen dat de productie van PUMA aanstuurt, kan verhogen.
Om een lang verhaal kort te maken, wanneer autofagie wordt geremd, wordt er meer FOXO3a geproduceerd, en wanneer dat gebeurt, helpen de verhoogde niveaus van FOXO3a de aanwezigheid van autofagie in kankercellen weer te versterken. Maar tegelijkertijd verhoogt de transcriptiefactor de aanwezigheid van PUMA, die celdood stimuleert.
Mechanisme suggereert combinatietherapie
Na deze ontdekkingen waren de wetenschappers geïnteresseerd om te zien of ze deze mechanismen konden gebruiken om kankercellen kwetsbaarder te maken voor apoptose. Hun strategie was het gebruik van autofagie-remmers naast een tumoronderdrukkend medicijn genaamd Nutlin.
Hoewel bekend is dat het medicijn de groei van kankercellen remt, was het niet gekoppeld aan het veroorzaken van celdood. De onderzoekers wilden dus leren of apoptose efficiënter zou worden veroorzaakt door het te combineren met autofagie-remmers.
De reden waarom Thorburn en zijn collega's besloten om beide therapieën samen te testen, is omdat bekend is dat zowel autofagieremming als Nutlin de productie van PUMA verhogen, hoewel ze dit doen via onafhankelijke kanalen: respectievelijk FOXO3a en een transcriptiefactor die bekend staat als p53.
"Wat we wilden zien", zegt eerste auteur Brent Fitzwalter, "is of deze twee dingen samen - Nutlin samen met autofagie-remming - PUMA voorbij het punt van groeiremming en in daadwerkelijke celdood zouden doen toenemen."
Na analyse van een reeks tests op celculturen en muismodellen van kankertumoren, waren de onderzoekers verheugd om te zien dat deze strategie werkte zoals ze hadden gehoopt.
"Het [resultaat] was dat we een medicijn dat de tumorgroei kan vertragen maar geen kankercellen kan doden, hebben veranderd in een medicijn dat nu de cellen doodt."
Andrew Thorburn
Deze bevindingen, voegen de onderzoekers toe, zouden de basis kunnen vormen voor toekomstige klinische onderzoeken die deze combinatiebehandeling op de proef stellen om het effect ervan te bevestigen.
