Welke rol spelen hersenlipiden bij de ziekte van Parkinson?
Nieuw onderzoek kijkt naar hersenlipiden om een nieuw therapeutisch doelwit voor de ziekte van Parkinson te identificeren.
De ziekte van Parkinson is een neurodegeneratieve aandoening die volgens de National Institutes of Health ongeveer een half miljoen mensen in de Verenigde Staten treft.
Een van de belangrijkste kenmerken van deze aandoening is de opeenhoping van alfa-synucleïne, een soort eiwit dat zich vormt tot giftige plaques in de hersenen.
Eerder dit jaar verscheen een onderzoek in het tijdschrift Neurobiologie van veroudering suggereerde dat er mogelijk een verband bestaat tussen de niveaus van bepaalde hersenlipiden of vetmoleculen en de ontwikkeling van de ziekte van Parkinson.
Nu onderzoekt een team van specialisten van het Brigham and Women’s Hospital en de Harvard Medical School, die beide in Boston, MA zijn, de verbanden tussen hersenlipiden en neurodegeneratie.
"Mensen zijn zich al jaren bewust van een verband tussen de ziekte van Parkinson en de lipiden in de hersenen", zegt Saranna Fanning, Ph.D., hoofdauteur van de nieuwe studie van Brigham and Women’s Hospital.
In de huidige studie laten de onderzoekers echter zien dat er een verband bestaat tussen vetzuren in de hersenen en de opbouw van alfa-synucleïne.
"Door deze gezamenlijke inspanning, te beginnen met gistmodellen in het Lindquist-laboratorium en in de Selkoe- en Dettmer-laboratoria die gebruik maken van corticale neuronen van de rat en menselijke corticale neuronen, hebben we een pad en een therapeutisch doelwit geïdentificeerd dat niemand eerder heeft nagestreefd", zegt Fanning .
De onderzoekers rapporteren hun bevindingen in een studiepaper dat in het tijdschrift verschijnt Moleculaire cel.
Een nieuw therapeutisch doelwit identificeren
De onderzoekers werkten met lipiden en vetzuren in verschillende modellen, van gistculturen tot menselijke cellen, om te zien hoe ze zouden kunnen interageren met alfa-synucleïne.
Fanning en collega's voerden eerst onbevooroordeelde lipidomische profilering uit, een proces waarbij lipiden en vetzuurveranderingen worden beoordeeld in gist die ze hadden ontworpen om het alfa-synucleïne-eiwit te produceren.
In dit stadium ontdekten de onderzoekers dat de gist die alfa-synucleïne tot expressie brengt, een toename vertoonde van een component van de neutrale lipidenroute, namelijk oliezuur, een vetzuur.
Het team was in staat om deze observatie te repliceren in zowel knaagdier- als menselijke neuronale modellen, inclusief cellijnen die ze afgeleid hebben van mensen met de ziekte van Parkinson.
“Het was fascinerend om te zien hoe een teveel aan [alfa-synucleïne-eiwit] zulke consistente effecten had op de neutrale lipidenroute door modelorganismen, van eenvoudige bakkersgist en gekweekte knaagdierneuronen tot cellen afkomstig van PD-patiënten die extra kopieën van [alfa-synucleïnezuur bevatten. ] in hun genoom. "
Co-senior auteur Ulf Dettmer
"Al onze modellen wezen duidelijk op oliezuur als mediator van [alfa-synucleïne] toxiciteit", voegt Dettmer toe.
Na deze bevindingen zochten de onderzoekers ook naar markers van neurotoxiciteit in de modellen waarmee ze werkten. Hun doel was om een manier te vinden om toxische elementen aan te pakken om zo mogelijk de ontwikkeling van de ziekte van Parkinson te voorkomen.
Een enzym genaamd stearoyl-CoA-desaturase (SCD) speelt een sleutelrol bij de productie van onder meer oliezuur. Het blokkeren van dit enzym zou volgens het team uiteindelijk kunnen helpen beschermen tegen mechanismen van neurodegeneratie.
De onderzoekers merken op dat onderzoekers veel SCD-remmers kennen en gebruiken, hoewel deze nog geen toestemming hebben voor klinisch gebruik buiten onderzoekslaboratoria.
Ze hopen dat, als toekomstige studies verder bewijs leveren om vetzuren te ondersteunen als een therapeutisch doelwit voor de ziekte van Parkinson, dergelijke remmers uiteindelijk de focus kunnen worden van klinische onderzoeken.
"De identificatie van SCD als een enzym dat bijdraagt aan door [alfa] -synucleïne gemedieerde lipidenveranderingen en neurotoxiciteit biedt een unieke kans voor therapieën met kleine moleculen om het enzym te remmen in modellen van [de ziekte van Parkinson] en, uiteindelijk, bij ziekten bij de mens, ”Merkt co-senior auteur Dennis Selkoe op.
