Wetenschappers stoppen vleesetende ziekten bij muizen
De bacterie die de hoofdoorzaak is van necrotiserende fasciitis, of vleesetende ziekte, veroorzaakt een wijdverspreide, dodelijke infectie door het zenuwstelsel te laten stoppen met aanvallen van het immuunsysteem.
Een team dat werd geleid door wetenschappers van de Harvard Medical School in Boston, MA, deed de verrassende ontdekking tijdens het bestuderen van de ziektebevorderende tactieken van Streptococcus pyogenes bij muizen met necrotiserende fasciitis.
U kunt over het onderzoek lezen in een artikel dat binnenkort in het tijdschrift zal worden gepubliceerd Cel, waar de onderzoekers ook twee mogelijke behandelingen suggereren.
Mochten ze slagen in dier- en mensproeven, dan zouden de behandelingen van enorme waarde kunnen zijn bij het beheersen van "zeer invasieve bacteriële infecties".
"Necrotiserende fasciitis", legt Isaac M. Chiu, senior studie-auteur, assistent-professor microbiologie en immunobiologie aan de Harvard Medical School uit, "is een verwoestende aandoening die nog steeds buitengewoon moeilijk te behandelen is en een onaanvaardbaar hoog sterftecijfer heeft."
Vleesetende ziekte
De vleesetende ziekte wordt veroorzaakt door een ernstige bacteriële infectie van onderhuids weefsel, het weefsel dat net onder de huid ligt, en de fascia, het weefsel dat de organen bedekt die in het lichaam liggen.
De ziekte is zeer zeldzaam; elk jaar treft het ongeveer 200.000 mensen wereldwijd, waaronder ongeveer 1.200 personen in de Verenigde Staten.
De infectie - die door verschillende soorten bacteriën kan worden veroorzaakt - is niet gemakkelijk te diagnosticeren en kan zich plotseling ontwikkelen en zich snel verspreiden. Als het niet snel wordt behandeld, kan dit leiden tot "meervoudig orgaanfalen en overlijden", wat in ongeveer 30 procent van de gevallen voorkomt.
Na een blessure stuurt het zenuwstelsel het ene signaal naar de hersenen en het andere naar het immuunsysteem. Het eerste signaal veroorzaakt pijnsensaties, en het tweede geeft aan dat het immuunsysteem zich moet inhouden.
Wetenschappers suggereren dat neuronen, of zenuwcellen, het vermogen hebben om het immuunsysteem te instrueren om zich in te houden om "overmatige ontplooiing" van immuuncellen te voorkomen die "collaterale" schade aan gezond weefsel kunnen veroorzaken.
Prof. Chiu raakte geïnteresseerd in hoe deze interactie tussen het zenuwstelsel en het immuunsysteem zou kunnen werken bij vleesetende ziekten toen hij ontdekte dat getroffen patiënten vaak een buitensporige mate van pijn ervoeren die optrad voordat de symptomen zich ontwikkelden.
Zou het kunnen dat de bacterie op de een of andere manier deze natuurlijke dubbele reactie op verwonding uitbuitte om het immuunsysteem voor eigen voordeel te onderdrukken?
Bacteriële toxine zet het immuunsysteem stil
Om dit verder te onderzoeken, ontwikkelden hij en zijn collega's een muismodel van vleesetende ziekten door de dieren te injecteren met de bacterie S. pyogenes bemonsterd van geïnfecteerde menselijke patiënten.
Met behulp van het muismodel ontdekten ze dat een door de bacterie geproduceerde toxine - bekend als streptolysine S - een trigger was voor pijn en de daaropvolgende tot zwijgen brengen van het immuunsysteem.
Bij verdere tests injecteerden ze muizen met bacteriën die genetisch gemanipuleerd waren, zodat ze het toxine niet konden produceren. Hoewel ze geïnfecteerd raakten, vertoonden de muizen niet de gebruikelijke pijn en werd de infectie ook niet invasief.
De onderzoekers bevestigden de rol van streptolysine S door het toxineproducerende vermogen terug te "bouwen" in de gemodificeerde bacteriën en ze vervolgens in dezelfde muizen te introduceren. De infectie ontwikkelde zich tot een 'volwaardige' vleesetende ziekte.
Het team gaf de muizen vervolgens een antilichaam dat het toxine blokkeerde. De pijnsymptomen van de muizen waren veel verminderd, wat bevestigt dat bacteriële streptolysine S de trigger was.
Onderliggende moleculaire mechanismen
De onderzoekers voerden verdere experimenten uit waarin ze de onderliggende moleculaire mechanismen van de interactie tussen het zenuwstelsel en het immuunsysteem verkenden.
Hierin ontdekten ze dat streptolysine S neuronen triggert om een pijnsignaal naar de hersenen te sturen. Dit triggert ook een ander signaal naar het immuunsysteem dat ervoor zorgt dat het een neurotransmitter of chemische boodschapper afscheidt, genaamd calcitonine-gen-gerelateerd peptide (CGRP), dat vervolgens de immuunrespons tegenhoudt.
Ze ontdekten ook dat CGRP dit doet door zowel de verzending van neutrofielen te stoppen als door hun vermogen om bacteriën op de wondplaats te doden te blokkeren.
"In feite", merkt prof. Chiu op, "legt dit neuronale signaal het alarmsysteem stil dat normaal gesproken de infectiebestrijders van het lichaam oproept om infecties te beteugelen."
Hij legt verder uit dat een dergelijke reactie gepast is als een wond schoon en niet geïnfecteerd is - je wilt niet dat het immuunsysteem binnenkomt en gezond weefsel doet oplaaien in een poging om een infectie te behandelen die er niet is.
Maar de streptokokkenbacterie maakt hier gebruik van en gebruikt dezelfde strategie wanneer de wond is geïnfecteerd, waardoor de ziekte zich ongehinderd kan ontwikkelen.
Patiënten in het vroege stadium van necrotiserende fasciitis voelen vaak enorm veel pijn, maar vertonen niet de symptomen die men zou verwachten, zoals roodheid, zwelling en ontsteking.
Prof. Chiu en collega's suggereren echter dat dit is wat je zou verwachten als, om de een of andere reden, de neutrofielen die de ontsteking veroorzaken en de bacteriën verwijderen, niet zouden worden opgeroepen.
Twee mogelijke manieren om de ziekte te stoppen
De wetenschappers voerden vervolgens nog een reeks experimenten uit, waarbij ze de bacteriën in twee groepen muizen introduceerden: een waarin ze het vermogen van de zenuwvezels om pijnsignalen te dragen hadden gestopt, en een andere waarin ze dat niet hadden gedaan.
Deze toonden aan dat het blokkeren van de pijnzenuwen de controle van het lichaam over de infectie verbeterde.
Verschillende experimenten waarbij muizen werden geïnjecteerd met botulinum neurotoxine A - een zenuwblokker die aanwezig is in cosmetische behandelingen tegen rimpels in het gezicht - toonden aan dat een dergelijke aanpak kan werken als een behandeling voor vleesetende ziekten.
Injecties van de zenuwblokker zelfs 2 dagen nadat de muizen voor het eerst waren geïnfecteerd en al wonden hadden, stopten de ziekte en veroorzaakten meer weefselschade.
De onderzoekers testten ook een andere mogelijke manier om de ziekte aan te pakken. Ze toonden aan dat CGRP-blokkers de remmen op het immuunsysteem verwijderden door te voorkomen dat de zenuwcellen de stopsignalen uitzenden. Ze stopten ook met de verspreiding van necrotiserende fasciitis bij muizen.
"Onze bevindingen onthullen een verrassende nieuwe rol van neuronen bij de ontwikkeling van deze ziekte en wijzen op veelbelovende tegenmaatregelen die verder onderzoek rechtvaardigen."
Prof. Isaac M. Chiu
