Parkinson: het richten op een nieuwe verbinding vertraagt de ziekte bij ratten
Nieuw onderzoek toont aan dat acroleïne, een bijproduct van oxidatieve stress, de sleutel is tot de progressie van de ziekte van Parkinson. Het richten van de verbinding bleek de toestand bij ratten te vertragen - een ontdekking die binnenkort kan leiden tot nieuwe medicijnen voor de ziekte.
De ziekte van Parkinson treft ongeveer 500.000 mensen in de Verenigde Staten, waarbij elk jaar 50.000 nieuwe gevallen worden gediagnosticeerd.
De aandoening is neurodegeneratief, wat betekent dat de neuronen in een hersengebied dat verband houdt met motorische vaardigheden en bewegingscontrole geleidelijk verslechteren en afsterven.
Deze hersencellen produceren normaal gesproken dopamine, een neurotransmittersleutel voor het reguleren van complexe bewegingen en het beheersen van de stemming.
Hoewel de huidige therapieën voor Parkinson medicijnen zoals Levodopa omvatten, die de hersenen kunnen gebruiken om dopamine aan te maken, blijft de reden waarom dopaminerge neuronen in de eerste plaats afsterven onbekend.
Dus nu onderzocht een team van onderzoekers onder leiding van twee professoren aan de Purdue University in West Lafayette, IN, de hypothese dat een product van oxidatieve stress een hoofdrolspeler zou kunnen zijn bij deze celdood en de ontwikkeling van de ziekte.
Oxidatieve stress vindt plaats wanneer er teveel zuurstofradicalen worden geproduceerd, een proces dat resulteert in een reeks schadelijke effecten, zoals verhoogde toxiciteit en schade aan ons DNA.
Riyi Shi en Jean-Christophe Rochet, beiden hoogleraar aan het Purdue Institute for Integrative Neuroscience en het Purdue Institute for Drug Discovery, leidden gezamenlijk het onderzoek, waarvan de resultaten werden gepubliceerd in het tijdschrift Moleculaire en cellulaire neurowetenschappen.
Acroleïne bij ratten bestuderen
Profs. Shi, Rochet en collega's gebruikten een model van genetisch gemodificeerde ratten om Parkinson-achtige symptomen op te wekken en het gedrag van hun dopaminerge cellen te bestuderen, zowel in vitro als in vivo.
De onderzoekers ontdekten dat de stof acroleïne de neiging heeft zich op te hopen in het hersenweefsel van ratten die zijn aangetast door Parkinson.
Acroleïne, zoals de onderzoekers uitleggen, is een giftig bijproduct van de hersenen die vet verbranden voor energie. De verbinding wordt normaal gesproken uit het lichaam weggegooid.
Interessant genoeg onthulde de studie echter dat acroleïne de niveaus van alfa-synucleïne verhoogt. Dit is het klonterige eiwit waarvan wordt aangenomen dat het dopamine-producerende neuronen doodt omdat het zich in ongebruikelijke hoeveelheden ophoopt in de hersencellen van mensen met Parkinson- of Lewy-body-dementie.
Bovendien veroorzaakte het injecteren van acroleïne in gezonde ratten gedragstekorten die kenmerkend zijn voor Parkinson. Vervolgens wilden de onderzoekers zien of het richten op deze verbinding de voortgang van de ziekte zou stoppen.
Het blokkeren van acroleïne vertraagt de ziekte van Parkinson
Daartoe voerde het team zowel experimenten uit in celculturen als bij dieren, waarbij hun anatomie en de functionaliteit van hun gedrag werden geëvalueerd.
Ze wendden zich tot hydralazine, een medicijn dat wordt gebruikt om de bloeddruk te behandelen. Zoals prof. Shi uitlegt, is hydralazine overigens ook "een verbinding die zich kan binden aan het acroleïne en het uit het lichaam kan verwijderen".
Opmerkelijk genoeg ontdekten de wetenschappers dat het remmen van acroleïne met hydralazine de Parkinson-achtige symptomen bij ratten verlichtte, zoals de co-hoofdauteur van het onderzoek meldt.
"Acroleïne is een nieuw therapeutisch doelwit, dus dit is de eerste keer dat in een diermodel is aangetoond dat als je het acroleïnegehalte verlaagt, je de progressie van de ziekte daadwerkelijk kunt vertragen [...]."
Prof. Riyi Shi
"Dit is erg spannend", zegt hij. "We zijn hier al meer dan 10 jaar mee bezig."
"We hebben aangetoond dat acroleïne niet alleen dient als omstander bij de ziekte van Parkinson. Het speelt een directe rol bij de dood van neuronen ”, voegt prof. Rochet toe.
Ratten versus mensen: op weg naar nieuwe medicijnen
Prof. Rochet waarschuwt dat, hoewel veelbelovend, het vinden van een medicijn dat de ziekte bij ratten stopt, nog ver verwijderd is van het vinden van een gelijkwaardige verbinding bij mensen.
"In decennia van onderzoek hebben we in preklinische dierstudies veel manieren gevonden om de ziekte van Parkinson te genezen," zegt hij, "en toch hebben we nog steeds geen ziektetherapie die de onderliggende neurodegeneratie bij menselijke patiënten stopt."
"Maar deze ontdekking brengt ons verder in de pijplijn van het ontdekken van geneesmiddelen, en het is mogelijk dat op basis van deze informatie een medicamenteuze therapie kan worden ontwikkeld", voegt prof. Rochet toe.
Hoewel hydralazine al in gebruik is en we weten dat het geen schadelijke effecten heeft, zeggen de onderzoekers dat het om verschillende redenen misschien niet het beste geneesmiddel tegen de ziekte van Parkinson blijkt te zijn.
"Hoe dan ook", vervolgt Prof. Rochet, "dit medicijn dient als een bewijs van het principe voor ons om andere medicijnen te vinden die werken als aaseter voor acroleïne."
"Precies om deze reden", legt prof. Shi uit, "zijn we actief op zoek naar aanvullende medicijnen die ofwel efficiënter acroleïne kunnen verlagen, ofwel met minder bijwerkingen."
"De sleutel is om een biomarker te hebben voor de accumulatie van acroleïne die gemakkelijk kan worden gedetecteerd, bijvoorbeeld door urine of bloed te gebruiken", zegt hij.
“Het doel is dat we in de nabije toekomst dit toxine jaren vóór het begin van de symptomen kunnen opsporen en therapie kunnen starten om de ziekte terug te dringen. We zouden het begin van deze ziekte voor onbepaalde tijd kunnen uitstellen. Dat is onze theorie en ons doel. "
Prof. Riyi Shi
