HOE IMMUUNCELLEN KUNNEN WORDEN GECONTROLEERD OM KANKER TE DODEN

Door kankerdodende T-cellen te ontwikkelen die niet-invasief met afstandsbediening kunnen worden gemanipuleerd, hebben onderzoekers een potentieel krachtige functie toegevoegd aan een al veelbelovend type immunotherapie dat bekend staat als CAR T-celtherapie.

Een minder ingrijpende, krachtigere behandeling van kanker zou aan de horizon kunnen liggen.

Een rapport over de studie, geleid door de University of California, San Diego (UCSD), zal worden gepubliceerd in de Proceedings of the National Academy of Sciences.

Immunotherapie, een relatief nieuwe benadering om kanker te bestrijden, manipuleert en versterkt het eigen immuunsysteem van de patiënt om tumoren te elimineren.

Een type immuuntherapie dat snel in opkomst is, is therapie met de chimere antigeenreceptor T-cel (CAR T-cel).

Bij CAR T-celtherapie worden immuuncellen, T-cellen genaamd, van een persoon afgenomen en in het laboratorium genetisch gemodificeerd, zodat ze kankercellen effectiever kunnen herkennen en doden. De geconstrueerde cellen worden vervolgens vermenigvuldigd en teruggeplaatst in de persoon.

Ontworpen om kankercellen te doden

Het genetisch gemodificeerde deel van de T-cel is de chimere antigeenreceptor (CAR). Het bevat verschillende synthetische elementen, waaronder een die unieke kenmerken van tumorcellen kan herkennen die bekend staan als tumor-geassocieerde antigenen, en een andere die de T-cel activeert om het doelwit te doden.

Naarmate er nieuwe generaties CAR T-celtherapie zijn ontwikkeld, is de CAR steeds geavanceerder geworden en meer functies gekregen, waaronder enkele die het antitumorvermogen en de persistentie van de gemodificeerde T-cellen versterken.

Twee CAR T-celtherapieën zijn onlangs goedgekeurd in de Verenigde Staten: een voor de behandeling van acute lymfoblastische leukemie bij kinderen en een andere voor de behandeling van gevorderd lymfoom bij volwassenen.

Er zijn nu echter zorgen over de vraag of dit type immunotherapie effectief kan worden gebruikt voor de behandeling van kankers met solide tumoren, zoals die van de borst en de dikke darm.

Een zorg is of de gemanipuleerde T-cellen al dan niet krachtig genoeg kunnen worden gemaakt om de weerstand te overwinnen die de micro-omgeving in een solide tumor heeft tegen immuunresponsen.

Renier J. Brentjens, een medisch oncoloog en een vroege pionier op het gebied van CAR T-celtherapie, zegt dat er een "super-T-cel" nodig is.

Hij en zijn team van het Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York City, NY, werken aan een oplossing voor het probleem van de weerstand tegen micro-milieu, dat zij een "gepantserde CAR T-cel" noemen.

Mechanogenetische kenmerken toegevoegd aan T-cellen

Een andere zorg die therapieontwikkelaars een uitdaging vormt, is dat het "niet-specifieke richten van CAR T-cellen op niet-kwaadaardige weefsels levensbedreigend kan zijn", zegt Peter Yingxiao Wang, professor bio-engineering aan UCSD en een van de senior onderzoekers van de nieuwe studie.

In hun tijdschriftrapport, prof.Wang en de rest van het onderzoeksteam beschrijven hoe ze nieuwe functies hebben toegevoegd aan CAR T-celtherapie, waarbij de T-cellen modules dragen die kunnen worden gemanipuleerd om gen- en celveranderingen te produceren door middel van op afstand bestuurde en niet-invasieve echografie.

Ze zijn van mening dat de nieuwe functies CAR T-celtherapie mogelijk krachtiger maken bij het bestrijden van kanker en minder snel nadelige bijwerkingen veroorzaken.

Ze zeggen dat er een "kritieke behoefte" is aan hulpmiddelen die op deze manier kunnen werken, vooral bij het vertalen van nieuwe experimentele behandelingen naar dieren en mensen.

De nieuwe benadering is een voorbeeld van mechanogenetica, een nieuw veld dat mechanische eigenschappen op het niveau van cellen manipuleert om genexpressie en celfuncties te veranderen.

‘Ongekende precisie en efficiëntie’

Het team ontwierp de CAR op de T-cellen om mechano-sensoren te vervoeren die zijn geladen met microbellen die trillen wanneer ze worden blootgesteld aan ultrasone golven.

De microbellen activeren een eiwit dat wordt gecodeerd door een gen genaamd Piezo Type Mechanosensitive Ion Channel Component 1 (PIEZO1). Het PIEZO1-eiwit is een "mechanisch geactiveerd ionenkanaal dat mechanische krachten koppelt aan biologische signalen."

Eenmaal geactiveerd, laat het PIEZO1-kanaal calciumionen toe om de T-cel binnen te gaan. Deze actie veroorzaakt een cascade van moleculaire reacties die genen inschakelen die de T-cel helpen kankercellen te herkennen en te doden.

"Dit werk", zegt prof. Wang, "zou uiteindelijk kunnen leiden tot een ongekende precisie en efficiëntie bij CAR T-celimmunotherapie tegen solide tumoren, terwijl de toxiciteit buiten de tumor tot een minimum wordt beperkt."