Experimenteel medicijn richt zich op de belangrijkste zwakte van prostaatkanker
Een aanzienlijk aantal mannen in de Verenigde Staten en over de hele wereld wordt geconfronteerd met de diagnose prostaatkanker en in sommige gevallen zijn terugkerende tumoren zo veerkrachtig dat ze niet op de behandeling reageren. Nieuw onderzoek heeft misschien ontdekt waarom en mogelijk hoe deze hardnekkige tumoren kunnen worden vernietigd.
Het National Cancer Institute (NCI) schat dat in 2018 164.690 mensen de diagnose prostaatkanker zullen krijgen.
Ze suggereren dat meer dan 11 procent van de mannen deze diagnose ooit tijdens hun leven zal krijgen.
Behandelingen voor prostaatkanker kunnen bestralingstherapie, hormoontherapie en chemotherapie omvatten.
Maar helaas reageren tumoren die na de eerste behandeling terugkeren in veel gevallen grotendeels niet meer op therapie.
In een baanbrekend onderzoek hebben wetenschappers van de University of California, San Francisco (UCSF) niet alleen de factoren vastgesteld die sommige prostaatkankers zo veerkrachtig maken, maar ze hebben ook een experimenteel medicijn geïdentificeerd dat deze afweer kan neutraliseren en de tumoren kan elimineren.
"We hebben geleerd", zegt senior studie auteur Davide Ruggero, "dat kankercellen 'verslaafd' raken aan eiwitsynthese om hun behoefte aan snelle groei te voeden, maar deze afhankelijkheid is ook een risico: te veel eiwitsynthese kan giftig worden. "
"We hebben de moleculaire beperkingen ontdekt die kankercellen in staat stellen hun verslaving onder controle te houden en hebben aangetoond dat als we deze beperkingen opheffen, ze snel opbranden onder de druk van hun eigen hebzucht naar eiwitten."
De bevindingen van de onderzoekers werden in het tijdschrift gepubliceerd Science translationele geneeskunde.
Agressieve vormen regelen de eiwitsynthese
Eerder onderzoek onder leiding van Ruggero en andere onderzoekers heeft aangetoond dat talrijke soorten kanker "verslaafd" zijn aan eiwitten - ze bevatten genetische mutaties die een hoge mate van eiwitsynthese stimuleren. Deze overmaat, legt de wetenschapper uit, zou in feite het proces van celdood kunnen veroorzaken.
Dit maakt deel uit van de cellulaire stressrespons, die alle veranderingen omvat die in een cel optreden als gevolg van blootstelling aan stressoren in zijn directe omgeving.
Hetzelfde lijkt echter niet te gelden in het geval van veerkrachtige prostaatkankercellen. Deze, leggen Ruggero en team uit, bevatten vaak niet één, maar meerdere genetische mutaties die een verhoogde eiwitproductie stimuleren.
Maar in tegenstelling tot alle verwachtingen, leidt dit niet tot celdood bij prostaatkankertumoren. Dus vroegen de wetenschappers: hoe beschermen deze kankers hun eigen integriteit, en hoe kunnen we dat afweermechanisme verstoren?
Om deze vraag te beantwoorden, werkten de onderzoekers met muizen die genetisch waren gemanipuleerd om prostaatkanker te ontwikkelen - met name tumoren die een paar genetische mutaties vertoonden die werden aangetroffen bij bijna de helft van alle personen met therapieresistente prostaatkanker.
Deze mutaties bevorderen de overexpressie van het MYC-oncogen (dat de groei van kanker bevordert) en remmen de expressie van het gen PTEN (dat in verband is gebracht met tumoronderdrukking).
Maar tot verbazing van het team hadden prostaatkankers met deze mutaties ook lagere niveaus van eiwitsynthese - in tegenstelling tot minder agressieve soorten kanker, die slechts één mutatie vertoonden.
"Ik heb zes maanden lang geprobeerd te begrijpen of dit werkelijk gebeurde, want het is helemaal niet wat we hadden verwacht", bekent studieauteur Crystal Conn.
Experimenteel hersenmedicijn blijkt effectief
Wat Conn uiteindelijk begreep, was dat de paren mutaties die de expressie van MYC en PTEN controleerden, wanneer ze samen werden gebracht, ook iets activeerden dat "de ontvouwde eiwitrespons" wordt genoemd op cellulair niveau.
Door deze reactie kunnen de kankercellen resistent worden tegen cellulaire stress door de eiwitsynthese te verlagen. Het doet dat door een eiwit genaamd eIF2a, dat helpt bij het vergemakkelijken van de eiwitproductie, om te zetten in een ander soort eiwit genaamd P-eIF2a. Dit heeft het tegenovergestelde effect: de synthese downreguleren.
Verdere analyses uitgevoerd op menselijke prostaatkankertumoren toonden aan dat hoge niveaus van P-eIF2a een sterke voorspeller waren van negatieve gezondheidsresultaten bij patiënten met veerkrachtige vormen van kanker.
Dus besloten de onderzoekers om door te gaan en te testen of het blokkeren van de P-eIF2a-productie de reactie van de kankercellen op cellulaire stress zou veranderen en ze kwetsbaar zou maken voor celdood.
Ze werkten samen met Peter Walter, ook van de UCSF, wiens eigen team van onderzoekers ontdekte dat een molecuul dat de geïntegreerde stressresponsremmer (ISRIB) wordt genoemd, de effecten van P-eIF2a kan omkeren.
ISRIB werd niet eerder beschouwd als een nuttig hulpmiddel bij de behandeling van kanker. In plaats daarvan gebruikten Walter en zijn laboratorium het als een medicijn dat de impact van ernstige hersenschade bij knaagdieren kon omkeren.
Het mechanisme waarmee het dit doet, is echter waarschijnlijk door de eiwitsynthese in aangetaste neuronen te verhogen.
‘Prachtig wetenschappelijk werk’
In de nieuwe studie dienden Conn en haar team ISRIB toe aan muizen met prostaatkanker. Ze testten het ook in vitro op menselijke prostaatkankercellijnen.
De resultaten waren veelbelovend; het molecuul herstelde een hoge mate van eiwitsynthese bij agressieve kanker met gecombineerde genetische mutaties, waardoor ze werden blootgesteld aan aanhoudende cellulaire stress en apoptose of celdood veroorzaakten.
Ook zagen de onderzoekers dat ISRIB geen invloed had op gezonde cellen rondom het kankerweefsel.
Het team voerde vervolgens enkele experimenten uit op muizen die transplantaties van menselijk prostaatkankerweefsel ontvingen - een proces dat bekend staat als 'van de patiënt afgeleide xenotransplantaten'.
Ze ontdekten dat de dieren die monsters van agressieve tumoren ontvingen - met de MYC / PTEN-mutaties - zeer goed reageerden op ISRIB en dat hun tumoren drastisch kromp.
Muizen die minder agressieve tumortransplantaten van prostaatkanker kregen, ondervonden slechts een tijdelijke vertraging van de tumorgroei.
"Samen laten deze experimenten zien dat het blokkeren van P-eIF2a-signalering met ISRIB zowel de tumorprogressie vertraagt als de cellen doodt die al zijn gevorderd of uitgezaaid om agressiever te worden", legt Conn uit.
En co-auteur Peter Carroll voegt eraan toe: "Dit is prachtig wetenschappelijk werk dat zou kunnen leiden tot dringend noodzakelijke nieuwe behandelingsstrategieën voor mannen met zeer gevorderde prostaatkanker."
