Kanker: nieuw doelwit gevonden voor geneesmiddelresistente tumoren
Rapamycine en geneesmiddelen die erop werken, hebben een beperkt effect tegen veel kankers omdat hun tumoren ertegen resistent zijn. Nu zou de ontdekking van een celgroeimechanisme kunnen leiden tot nieuwe medicijnen die deze resistentie bij sommige kankers overwinnen.
Het mechanisme omvat een voorheen onbekend eiwitcomplex genaamd zoogdierdoelwit van rapamycinecomplex 3 (mTORC3).
Wetenschappers van het St. Jude Children’s Research Hospital in Memphis, TN, kwamen het bij toeval tegen tijdens een experiment.
Hun studie is het onderwerp van een artikel dat nu in het tijdschrift voorkomt Science Advances.
"Dit nieuwe complex", legt senior onderzoeksauteur Gerard C. Grosveld uit, die de voorzitter is van de afdeling genetica in het ziekenhuis, "is bij niemand op het radarscherm geweest, ook al zijn mTOR-complexen de afgelopen 25 jaar bestudeerd."
Hij en zijn team beschrijven de bevinding als een "paradigmaverschuiving" in ons begrip van een belangrijk celgroeimechanisme en verklaren dat het een "nieuw doelwit is voor de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen kanker".
Celgroei regulator
Het enzyme zoogdier (of mechanistische) doelwit van rapamycine (mTOR) speelt een sleutelrol bij de controle van cruciale celprocessen; het reguleert de groei en houdt het in evenwicht.
Abnormale activering van mTOR treedt op als een factor bij een "toenemend aantal" ziekten; naast kanker omvatten deze neurodegeneratie, diabetes type 2 en obesitas.
Bij kanker bevordert abnormale mTOR-activering de tumorgroei. Rapamycine, evenals geneesmiddelen die zich zo gedragen - bekend als rapalogs - zijn ontworpen om dit te stoppen door mTOR te blokkeren.
De meeste rapalogen hebben echter een beperkt effect bij kanker omdat tumorcellen ertegen resistent zijn.
Wetenschappers hadden al onthuld dat mTOR zijn brede invloed uitoefende vanuit twee grote eiwitcomplexen: mTORC1 en mTORC2.
Grosveld en zijn team kwamen echter onlangs bewijs tegen dat suggereert dat er mogelijk een derde mTOR-eiwitcomplex is, en dat een transcriptiefactor-eiwit genaamd ETV7 het heeft geassembleerd.
Het experiment dat dit suggereerde, onthulde ook dat overactieve ETV7 verband hield met overactieve mTOR.
ETV7 monteert mTORC3
Door te zoeken in verschillende bronnen van genomische kankergegevens, onthulden de onderzoekers dat ETV7 in een groot deel van de gevallen abnormaal tot overexpressie kwam bij verschillende soorten kanker.
Het team ontdekte bijvoorbeeld overexpressie van ETV7 bij acute myeloïde leukemie, acute lymfoblastische leukemie, "pediatrische solide tumoren", een type pediatrische hersentumor genaamd medulloblastoom, en leverkanker.
Hierna voerden ze celkweektests uit en ontdekten dat ETV7 ervoor zorgde dat mTOR overactief werd, en dat dit de celgroei versnelde.
De wetenschappers waren echter verbijsterd door het feit dat ETV7 dit niet leek te doen als onderdeel van de eiwitcomplexen mTORC1 of mTORC2.
Uiteindelijk, na nog een reeks experimenten, ontdekten ze dat ETV7 de assemblage van een apart mTOR-eiwitcomplex orkestreerde waaraan ze de naam mTORC3 toeschreven.
Rapamycineresistentie verwijderen
Deze experimenten bevestigden dat noch mTORC1 noch mTORC2 ETV7 bevatten en toonden aan dat mTORC3 volledig resistent was tegen rapamycine.
De wetenschappers toonden vervolgens aan dat het verwijderen van ETV7 in tumorcellen die resistent waren tegen rapamycine, hen kwetsbaar maakte voor het medicijn.
Een laatste reeks tests bij muizen die genetisch waren gemanipuleerd om tumoren in hun spieren te ontwikkelen, toonde aan dat de productie van mTORC3 de tumoren agressiever maakte en hun groei versnelde.
De onderzoekers zijn nu van plan om medicijnen te vinden die mTORC3 blokkeren door zich te richten op ETV7. Ze suggereren dat het combineren van een dergelijk medicijn met geneesmiddelen die zich richten op mTORC1 en mTORC2, veel kankers kwetsbaar zou kunnen maken voor rapalogs die anderszins resistent zijn tegen hen.
"We hebben solide gegevens ontwikkeld voor het bestaan van mTORC3, en nu proberen we de componenten van het complex te isoleren en te identificeren."
Gerard C. Grosveld
