Kanker: 'Intelligente medicijnafgifte' komt eraan
Nieuw onderzoek maakt de weg vrij voor de toediening van antikankermedicijnen aan tumoren met een nog nooit eerder vertoonde precisie.
Het nieuwe "intelligente medicijnafgiftesysteem" maakt gebruik van een nanocapsule die alleen zijn medicijnlading zal afvoeren wanneer het twee tumorsignalen in de juiste volgorde tegenkomt.
Een “proof-of-principle” paper - nu gepubliceerd in het tijdschrift Chemische wetenschap - beschrijft hoe het systeem met succes heeft gepresteerd als reactie op een opeenvolging van twee aandoeningen die zich voordoen in tumoren.
De eerste aandoening was een stijging van de zuurgraad boven een bepaalde drempelwaarde, en de tweede was de aanwezigheid van een stof genaamd glutathion, waarvan de niveaus hoger zijn bij bepaalde soorten tumoren.
Voldoen aan deze twee voorwaarden - in deze exacte volgorde - informeert de nanocapsule dat het een "meertraps micro-omgeving van tumoren" binnengaat, waardoor het zijn medicijnlading vrijgeeft. Als het slechts aan één voorwaarde voldoet, of in omgekeerde volgorde, geeft het het medicijn niet af.
Senior studie auteur Wei-Hong Zhu, hoogleraar scheikunde aan de East China University of Science and Technology in Shanghai, en zijn team testten het systeem eerst in laboratoriumcellen en daarna in levende muizen.
‘Nieuwe generatie medicijnen’
De nanocapsule geeft unieke fluorescerende markers vrij - een wanneer deze voldoet aan de eerste voorwaarde en een andere, een andere wanneer deze voldoet aan de tweede - wat betekent dat de voortgang van de medicijnafgifte nauwkeurig kan worden gevolgd terwijl deze plaatsvindt.
Dit opent de mogelijkheid om het systeem te gebruiken als een "slimme fluorescentiesensor" voor een nauwkeurigere diagnose.
Prof. Zhu zegt dat hij en zijn collega's geloven dat het onderzoek zal leiden tot een "nieuwe generatie medicijnen" die kunnen worden geprogrammeerd om op een logische manier op specifieke stimuli te reageren.
Een van de redenen dat hun nieuwe systeem medicijnafgifte naar een ander niveau tilt, is omdat het gebruik maakt van "sequentie-gebaseerde EN-logica" en niet-OF-logica om de afgifte van medicijnen te activeren.
Een toedieningssysteem dat OK-logica gebruikt, geeft het medicijn vrij wanneer het voldoet aan een van de voorwaarden waarop het is geprogrammeerd om op te reageren.
Met sequentie-gebaseerde EN-logica daarentegen geeft het systeem het medicijn alleen vrij als aan beide voorwaarden in de juiste volgorde wordt voldaan.
De wetenschappers suggereren dat deze aanpak het medicijn beter beschermt tegen "destructieve omgevingen en ongewenste interacties" en zorgt voor een nauwkeurigere activering van afgifte "wanneer dat nodig is."
Hoe het werkt
Hoewel het handig is om het medicijnafgiftesysteem te omschrijven als een "nanocapsule die een medicijnlading omsluit", is dit niet strikt hoe het werkt.
Het systeem bestaat eigenlijk uit lange moleculen die uit drie delen bestaan. De eerste geeft een fluorescerend signaal af, de tweede is een 'pro-drug' en de derde is een lange 'polymeerstaart'. De prodrug metaboliseert in het antikankermedicijn wanneer het vrijkomt.
Het reageert "ultragevoelig" op veranderingen in pH of zuurgraad. En wanneer het zich verplaatst van de bloedbaan (waar de zuurgraad lager is) naar de tumoromgeving (waar de zuurgraad hoger is), voelt het de daling van de pH.
Hoewel de pH hoger is dan de geprogrammeerde drempel, vormen de lange moleculen een vorm die een 'micel' wordt genoemd. Dit lijkt op een bol, met alle polymeerstaarten aan de buitenkant en de fluorescerende eenheden in het midden. In deze formatie wordt het fluorescerende signaal onderdrukt.
Maar wanneer de micel een omgeving binnengaat waarin de pH onder een bepaalde drempel zakt, komt de formatie ongedaan en worden de lange moleculen losgelaten.
Het eerste dat gebeurt, is dat het fluorescentiesignaal niet meer onderdrukt wordt en kan worden gedetecteerd. Het geeft aan dat aan de eerste voorwaarde van de EN-logica (daling van de pH) is voldaan.
Door het vrijmaken van de lange moleculen kan de tweede voorwaarde effect hebben. In dit geval verbreekt blootstelling aan glutathion de link tussen het lange molecuul en de prodrug. Eenmaal gelanceerd, is de prodrug vervolgens vrij om te metaboliseren tot het actieve antikankermedicijn.
Twee fluorescerende signalen
Het verlies van de prodrug betekent dat het lange molecuul korter wordt, waardoor de "kleur" of golflengte van het fluorescerende signaal - dat nog steeds wordt uitgezonden - "van groen naar paarsrood" verschuift. Dit geeft aan dat in de juiste volgorde aan de tweede voorwaarde van de EN-logica is voldaan.
De auteurs merken op dat deze fluorescentie met dubbele golflengte het systeem "geschikt maakt voor het uitvoeren van real-time driedimensionale bioimaging", wat een "krachtig hulpmiddel kan zijn voor nauwkeurige ziektediagnostiek, vooral voor verdachte laesies".
Toen het team het systeem in cellen en in levende muizen testte, ontdekte het dat het een "uitstekend meertraps tumorgericht vermogen" vertoonde. Bij de muizen vertoonde het ook "een significante verbetering van de antitumoractiviteit [...] waarbij de tumor bijna werd uitgeroeid".
"Deze sense-of-logic nanosonde biedt een prototype voor de ontwikkeling van in vivo intelligente biosensoren voor nauwkeurige programmeerbare systemen voor medicijnafgifte."
Prof. Wei-Hong Zhu
