'Spontane chemie' kan de ziekte van Alzheimer veroorzaken
Ondanks decennia van onderzoek houdt de ziekte van Alzheimer nog steeds veel mysteries in. Een recente studie vraagt of spontane veranderingen in de chemie van eiwitten kunnen helpen bij het verklaren van de neurologische kenmerken van de ziekte van Alzheimer.
De ziekte van Alzheimer is de meest voorkomende vorm van dementie; het treft momenteel naar schatting 5,5 miljoen mensen in de Verenigde Staten.
Zoals het er nu uitziet, is er geen remedie, en onderzoekers proberen nog steeds grip te krijgen op wat de ziekte van Alzheimer drijft.
De belangrijkste focus van medisch onderzoek zijn plaques en klitten, de op eiwitten gebaseerde markers van de hersenen van Alzheimer.
Een recent artikel, gepubliceerd in ACS Central Science, vraagt of deze kenmerken kunnen optreden vanwege wat ze 'spontane chemie' noemen.
Plaques en klitten
Plaques bestaan uit een eiwit dat bèta-amyloïde wordt genoemd. Gewoonlijk wordt dit eiwit door cellen verwijderd, maar in de hersenen van Alzheimer plakt het samen in klonten tussen zenuwcellen.
Een eiwit genaamd tau vormt neurofibrillaire klitten, die zich in hersencellen ontwikkelen. Tau wordt geassocieerd met microtubuli, dit zijn lange, dunne buisvormige structuren die de cel ondersteunen.
Bij de ziekte van Alzheimer is tau veranderd en kunnen microtubuli niet correct worden gevormd; in plaats daarvan vormen ze gedraaide filamenten.
Ondanks een relatief goed begrip van de eiwitmarkers van Alzheimer, is het nog steeds niet duidelijk waarom ze zich ontwikkelen.
Zoals prof. Ryan R. Julian, de hoofdonderzoeker van de huidige studie, uitlegt: “De dominante theorie, gebaseerd op de opbouw van bèta-amyloïde, bestaat al decennia, en er zijn tientallen klinische onderzoeken op basis van die theorie geprobeerd, maar ze hebben allemaal gefaald. "
Lysosomale opslag
Hoewel plaques en klitten bijna bekende namen zijn, is een ander aspect van de ziekte van Alzheimer minder bekend: lysosomale opslag.
Lysosomen, die in cellen worden aangetroffen, zijn in wezen zakken met enzymen. Ze fungeren als een cellulair afvalverwijderingssysteem door oude of kapotte eiwitten in stukjes te hakken en de componenten weg te sturen om te worden gerecycled.
Soms falen lysosomen - als genetische mutaties de constructie van een van hun enzymen verstoren, produceert het lysosomale stapelingsziekten.
In deze zeldzame omstandigheden komen eiwitten in lysosomen om te worden afgebroken, maar omdat het relevante enzym defect is of niet bestaat, blijven de eiwitten gewoon in het lysosoom zitten, waardoor het niet kan functioneren. De cel merkt deze fout op en maakt een nieuw lysosoom aan. Als ook dat niet lukt, wordt het proces herhaald.
Na verloop van tijd raakt de cel gevuld met defecte lysosomen en sterft deze af. Als dit gebeurt in neuronen - die zich niet delen - als ze afsterven, worden ze niet vervangen.
"De hersenen van mensen met een lysosomale stapelingsziekte [...] en de hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer zijn vergelijkbaar, in termen van lysosomale opslag."
Prof. Ryan R. Julian
Volgens de auteurs van de studie omvatten deze overeenkomsten "vruchtbare opslag van mislukte lysosomale lichamen, accumulatie van seniele plaques en vorming van neurofibrillaire klitten."
Ze vervolgen: "In feite zijn scanning-elektronenmicroscopiebeelden van lysosomale opslag (in neuronen) vrijwel niet te onderscheiden tussen de twee ziekten."
Subtiele, spontane chemie
De onderzoekers van de University of California, Riverside, geloven dat beta-amyloïde en tau chemische veranderingen ondergaan die verhinderen dat lysosomen ze afbreken; in het bijzonder ondergaan ze isomerisatie of epimerisatie.
Bij beide chemische veranderingen, die spontaan kunnen optreden, veranderen de aminozuren waaruit de eiwitten bestaan.
De veranderingen zijn subtiel, maar ze zijn voldoende om te voorkomen dat zeer specifieke enzymen ze afbreken. Prof. Julian legt uit dat het is "alsof je een linkshandige handschoen aan je rechterhand probeert te passen."
Spontane chemische veranderingen treden het meest waarschijnlijk op in langlevende eiwitten, zoals die betrokken zijn bij de ziekte van Alzheimer.
Hoewel wetenschappers weten dat bèta-amyloïde en tau deze veranderingen ondergaan, zegt prof. Julian: "Niemand heeft ooit gekeken of deze modificaties kunnen voorkomen dat de lysosomen de eiwitten kunnen afbreken."
Belangrijk is dat lysosomale opslag plaatsvindt vóór de vorming van plaques, wat volgens de auteurs erop duidt dat lysosoomdisfunctie een causale rol kan spelen.
Isomeren en epimeren
Met behulp van massaspectrometrie en vloeistofchromatografie toonden de wetenschappers aan dat geïsomeriseerde of geëpimeriseerde versies van beta-amyloïde en tau, zoals voorspeld, niet werden afgebroken door lysosomale enzymen.
Ze voerden ook tests uit in de lysosomen van levende muiscellen. Nogmaals, de chemisch veranderde eiwitten waren ongevoelig voor de enzymatische krachten van de lysosomen.
"Langlevende eiwitten worden problematischer naarmate we ouder worden en kunnen verantwoordelijk zijn voor de lysosomale opslag die wordt waargenomen bij de ziekte van Alzheimer […]. Als we gelijk hebben, zou dat nieuwe wegen openen voor de behandeling en preventie van deze ziekte. "
Prof. Ryan R. Julian
De auteurs hopen dat deze nieuwe benadering op een dag een nieuwe golf van Alzheimer-medicijnen kan opleveren.
Prof. Julian gelooft dat lysosomale opslag kan worden voorkomen door de eiwitten te recyclen “zodat ze niet lang genoeg blijven zitten om deze chemische modificaties te ondergaan. Momenteel zijn er geen medicijnen beschikbaar om deze recycling te stimuleren. "
Deze studie biedt nieuw inzicht in hoe en waarom de ziekte van Alzheimer zou kunnen beginnen. Maar omdat dit de eerste keer is dat een studie lysosomale opslag en spontane chemische veranderingen in tau en bèta-amyloïde heeft onderzocht, zal het enige tijd duren voordat dit tot een effectieve interventie leidt.
