Ziekte van Parkinson: Wetenschappers vinden een nieuw doelwit om eiwitklonters te vernietigen
Het blokkeren van een enzym kan een einde maken aan de opeenhoping van giftige eiwitklonters in de hersenen van mensen met de ziekte van Parkinson.
Dit was de conclusie die wetenschappers van het Georgetown University Medical Center (GUMC) in Washington D.C. bereikten na bestudering van het enzym, USP13 genaamd, in de hersenen van muizen en mensen.
De studie, die in het tijdschrift voorkomt Menselijke moleculaire genetica, kan de eerste zijn die de rol van USP13 in de toxische accumulatie van eiwitklonters in de hersenen verklaart.
De eiwitophopingen worden Lewy-lichaampjes genoemd en komen ook voor bij andere neurodegeneratieve ziekten, waaronder Lewy-body-dementie en meervoudige systeematrofie.
'Deze studie', zegt hoofdauteur Xiaoguang Liu, een assistent-professor neurologie aan het GUMC, 'levert nieuw bewijs dat USP13 de ontwikkeling en klaring van Lewy-body-eiwitklonters beïnvloedt, wat suggereert dat het richten op USP13 een therapeutisch doelwit kan zijn bij de ziekte van Parkinson en andere soortgelijke vormen van neurodegeneratie. "
De ziekte van Parkinson en Lewy-lichaampjes
De ziekte van Parkinson is een degeneratieve aandoening die voornamelijk de bewegingsbeheersing beïnvloedt. Typische symptomen zijn onder meer tremoren, stijfheid en bradykinesie, wat een traagheid van beweging is.
Mensen met de ziekte van Parkinson kunnen ook slaapproblemen, angst, depressie, obstipatie en vermoeidheid ervaren.
Volgens de American Parkinson Disease Association leven naar schatting 10 miljoen mensen wereldwijd met de ziekte van Parkinson. Dit cijfer omvat ongeveer 1 miljoen mensen in de Verenigde Staten.
De ziekte treedt voornamelijk op na de leeftijd van 50 jaar, maar er is een zeldzamere vorm, Parkinson met vroege aanvang, die zich op jongere leeftijd kan ontwikkelen.
De ziekte van Parkinson vernietigt cellen in een hersengebied dat bekend staat als de substantia nigra. De zenuwcellen in dit gebied communiceren met elkaar door een chemische boodschapper, dopamine genaamd, vrij te geven. Deze interactie helpt bij de "fijnafstelling" van bewegingsbesturing.
Wetenschappers weten niet precies wat de oorzaak is van de dood van dopamine-afgevende cellen bij de ziekte van Parkinson, maar Lewy-lichaampjes staan hoog op hun lijst van verdachten.
Postmortale onderzoeken van mensen met de ziekte van Parkinson hebben Lewy-lichaampjes gevonden in zenuwcellen of neuronen van de substantia nigra en andere delen van de hersenen.
Een eiwit genaamd alfa-synucleïne is een hoofdbestanddeel van deze giftige, circulaire structuren. De rol die dit eiwit speelt in de gezonde hersenen is echter enigszins onduidelijk.
Alfa-synucleïne- en ubiquitine-tags
Wat wetenschappers wel weten, is dat wanneer alfa-synucleïne tags draagt van het kleine eiwit ubiquitine, enzymen het komen afvoeren voor vernietiging. Het proces van het markeren van eiwitten voor klaring met behulp van ubiquitine-tags wordt ubiquitinatie genoemd.
De recente studie onthult dat USP13 de ubiquitine-tags op alfa-synucleïne verwijdert. Als gevolg hiervan verwijderen enzymen het eiwit niet en hoopt het zich op om giftige Lewy-lichaampjes te vormen.
De onderzoekers toonden aan dat het blokkeren van USP13 in muismodellen van de ziekte van Parkinson Lewy-lichaampjes deed verdwijnen en ook de vorming ervan weerhield.
Dit volgde op de ontdekking dat het postmortale hersenweefsel van mensen met de ziekte van Parkinson hoge concentraties USP13 bevatte.
Het team onderzocht ook de relatie tussen USP13, alfa-synucleïne en een ander eiwit dat verband houdt met de ziekte van Parkinson, parkine genaamd.
USP13 stopte met parkin om zijn werk te doen
Parkin helpt de afbraak van eiwitten in cellen te sturen. Het detecteert ubiquitine-tags en richt zich op het gelabelde eiwit voor afbraak. Wetenschappers hebben verbanden geïdentificeerd tussen sommige vormen van de ziekte van Parkinson en 'verlies van parkinefunctie'.
Het lijkt erop dat USP13, door de ubiquitine-tags te verwijderen, voorkomt dat parkine alfa-synucleïne naar het afvalbeheerproces van de cel stuurt.
Met behulp van muismodellen van de ziekte van Parkinson toonde het team aan dat zowel de tagging als de vernietiging van alfa-synucleïne toenamen wanneer muizen geen USP13 hadden.
Er was ook minder vernietiging van dopaminecellen bij deze muizen en verbeterde motorische functie.
De onderzoekers willen nu een USP13-blokker ontwikkelen die artsen kunnen gebruiken als onderdeel van een therapie die gericht is op eiwitklaring bij neurodegeneratieve ziekten, zoals de ziekte van Parkinson.
"De klaring van neurotoxische eiwitten, waaronder alfa-synucleïne, kan afhangen van de balans tussen ubiquitinatie en de-ubiquitinatie."
Xiaoguang Liu, GUMC
