Darmmicroben kunnen het immuunsysteem aansporen om kanker aan te vallen
Een wereldwijde studie heeft darmbacteriën geïdentificeerd die het vermogen van het immuunsysteem om tumoren te bestrijden kunnen versterken. De bevinding zou moeten helpen bij het verbeteren en personaliseren van immunotherapiebehandelingen voor kanker.
Immunotherapie is een algemene term voor behandelingen die het eigen vermogen van het lichaam om ziekten aan te pakken te vergroten.
Een van deze behandelingen maakt gebruik van geneesmiddelen die immuuncontrolepuntremmers worden genoemd.
Deze blokkeren eiwitten die kankercellen produceren en die hen beschermen tegen aanvallen van immuuncellen.
Niet alle gevallen van kanker reageren echter op behandeling met immuuncontrolepuntremmers en de medicijnen kunnen ook ernstige bijwerkingen veroorzaken.
De nieuwe Nature Communications studie onthult informatie die zou moeten helpen bepalen welke mensen het meest waarschijnlijk baat hebben bij behandeling met immuuncontrolepuntremmers.
De informatie betreft de moleculaire mechanismen waardoor darmbacteriën een interactie aangaan met het immuunsysteem om het vermogen om kanker te bestrijden te beïnvloeden.
Het Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute in La Jolla, Californië, leidde het grote internationale team dat aan het onderzoek werkte, waarbij ook werd samengewerkt met drie ziekenhuizen.
Darmbacteriën, immuunsysteem en melanoom
Thomas Gajewski is een professor in immunotherapie voor kanker aan de Universiteit van Chicago, IL, en was niet betrokken bij het onderzoek. Hij beschrijft het als "een belangrijke stap" om "het aantal mensen dat baat heeft bij immunotherapie" uit te breiden.
De onderzoekers identificeerden 11 darmbacteriestammen waarvan de interactie met het immuunsysteem de groei van melanoomtumoren bij muizen heeft vertraagd.
Bovendien benadrukten ze een signaleringsroute genaamd ongevouwen eiwitrespons (UPR) als een belangrijke schakel tussen de darmbacteriën en het antitumorbestrijdende vermogen van het immuunsysteem.
UPR is een cellulair proces dat helpt om eiwitpopulaties stabiel en gezond te houden door die op te ruimen die door celstress verkeerd zijn gevouwen.
De onderzoekers ontdekten dat de UPR-activiteit lager was bij mensen met melanoom bij wie de kanker reageert op immuuncontrolepuntremmers.
Ze suggereren dat dit de UPR-activiteit benadrukt als een mogelijke marker voor het selecteren van mensen met melanoom die waarschijnlijk meer baat hebben bij immuuntherapie.
"Deze resultaten", zegt senior onderzoeksauteur Ze'ev Ronai, een professor aan Sanford Burnham Prebys, "[...] identificeren een verzameling bacteriestammen die antitumorimmuniteit kunnen inschakelen en biomarkers die kunnen worden gebruikt om mensen met melanoom te stratificeren voor behandeling. met geselecteerde checkpoint-remmers. "
Noodzaak om de therapie met controlepuntremmers te verbeteren
Hoewel melanoom veel zeldzamer is dan de meeste soorten huidkanker, is de kans het grootst dat het nabijgelegen weefsel binnendringt en zich naar andere plaatsen in het lichaam verspreidt. De neiging tot verspreiding maakt melanoom tot een ernstige en mogelijk levensbedreigende vorm van kanker.
Volgens de American Cancer Society (ACS) is melanoom verantwoordelijk voor ongeveer 1 procent van alle huidkanker, maar is het verantwoordelijk voor de meeste sterfgevallen door huidkanker in de Verenigde Staten.
De ACS schat dat in 2019 ongeveer 96.480 mensen zullen ontdekken dat ze melanoom hebben en 7.230 mensen zullen overlijden aan huidkanker in de VS.
Behandeling met immuuncontrolepuntremmers heeft een dramatisch effect gehad op het verbeteren van de overlevingskansen van mensen met melanoom, maar de kanker heeft nog steeds een hoog risico op overlijden zodra deze zich verspreidt.
Zelfs wanneer artsen immuuntherapie combineren met andere behandelingen, werken ze slechts in ongeveer de helft van alle gevallen. Ook kunnen mensen met responsieve kanker nog steeds auto-immuunreacties, een beperkte reactieduur en zelfs resistentie tegen de therapie ervaren.
De recente studie draagt bij aan het groeiende bewijs dat darmmicroben de effectiviteit van immunotherapie kunnen beïnvloeden. Uit eerder onderzoek is bijvoorbeeld gebleken dat sommige darmbacteriestammen de effectiviteit van de behandeling kunnen verhogen, terwijl bepaalde antibiotica en probiotica deze kunnen verminderen.
Handig muismodel
Voor hun onderzoek gebruikten prof.Ronai en zijn collega's muizen die het RING-vingereiwit 5 (RNF5) missen, dat cellen helpt om verkeerd gevouwen eiwitten te verwijderen.
Ze ontdekten dat deze muizen de groei van melanoomtumoren konden stoppen zolang hun immuunsysteem en darmmicrobe-populaties gezond en intact waren.
Als ze de muizen zonder RNF5 echter huisvesten met muizen die het eiwit niet ontbraken, of als ze ze behandelden met antibiotica, verloren de dieren hun vermogen om melanoomtumoren te bestrijden. Dit toonde aan dat darmmicroben een sleutelrol speelden bij de antitumor immuunafweer.
Nader onderzoek bracht de betrokkenheid van verschillende componenten van het immuunsysteem in de darmen aan het licht en de vermindering van UPR in immuun- en darmcellen was voldoende om immuuncellen te activeren.
Met behulp van geavanceerde technieken zag het team dat de met RNF5 tot zwijgen gebrachte muizen grotere populaties van 11 bacteriestammen hadden. Toen ze deze stammen transplanteerden naar kiemvrije muizen zonder darmbacteriën, veroorzaakten ze een antitumorreactie en verminderden ze de groei van melanoomtumoren.
In een laatste reeks tests bevestigde het team de resultaten in weefselmonsters van drie afzonderlijke groepen mensen met melanoom die vervolgens werden behandeld met checkpoint-remmers.
Deze tests toonden aan dat de respons op de behandeling correleerde met niveaus van UPR-componenten, wat suggereert dat deze zouden kunnen dienen als potentiële biomarkers om te voorspellen wie het meest waarschijnlijk baat zou hebben bij de immunotherapie.
De onderzoekers zijn nu van plan de antitumormoleculen te identificeren die darmbacteriën produceren.Ze zijn dan van plan om de antitumorale krachten van de moleculen te testen en uit te zoeken welke probiotica hun effectiviteit kunnen verhogen bij mensen met melanoom.
Prof. Ronai zegt dat er ook een andere invalshoek is die ze willen verkennen. Tijdens het onderzoek merkten ze op hoe RNF5-ontbrekende muizen vatbaarder waren voor darmontsteking. Dit is ook een bijwerking bij sommige checkpoint-therapieën.
Misschien zou het team "dit krachtige model" kunnen gebruiken, voegt hij eraan toe, om erachter te komen hoe het "evenwicht tussen auto-immuniteit en antitumorimmuniteit" kan worden hersteld om meer mensen te helpen baat te hebben bij immunotherapie.
"Onze studie legt een formeel verband vast tussen het microbioom en antitumorimmuniteit en wijst op de rol van de UPR in dit proces en beantwoordt een lang gezochte vraag voor het veld."
Prof. Ze’ev Ronai
