Experimenteel medicijn kan 'ongeneeslijke' kankers behandelen
Veel kankers zijn moeilijk te behandelen omdat ze een defecte celsignaleringsroute delen die erg moeilijk te bestrijden is. Zou een nieuw experimenteel medicijn dat op het punt staat van proeven bij mensen de broodnodige doorbraak kunnen zijn?
De celsignaleringsroute wordt RAS / MAPK genoemd en beïnvloedt veel celfuncties, waaronder groei, deling en dood. Ongeveer de helft van alle kankergevallen - in een reeks verschillende weefsels - vertoont defecten in dit pad.
Nu hebben onderzoekers van de University of California, San Francisco (UCSF) en Revolution Medicines in Redwood City, CA, een nieuwe aanpak geïdentificeerd om zich te richten op het RAS / MAPK-pad, dat ook wel het MAPK / ERK-pad wordt genoemd.
In een studiepaper dat nu in het tijdschrift wordt gepubliceerd Nature Cell Biology, beschrijven ze hoe een experimenteel medicijn het pad effectief "ontkoppelde" van groeisignalen die bij de cel aankwamen.
De verbinding, die ze RMC-4550 noemen, vertraagt significant de progressie van kanker in laboratoriumcellijnen van pancreas-, long-, huid- en darmkanker, evenals in menselijke longtumoren die bij muizen waren gekweekt.
"RAS / MAPK", zegt senior studie auteur Dr. Trever G. Bivona, een klinisch oncoloog bij UCSF Health, "is een van de belangrijkste signaalroutes voor kanker, maar tot dusver zijn de meeste pogingen om gerichte medicijnen tegen deze pathway te ontwikkelen geëindigd in mislukking."
In feite is de zoektocht naar medicijnen die op het pad gericht zijn zo uitdagend gebleken dat sommige wetenschappers het hebben vergeleken met een zoektocht naar de "heilige graal" van de behandeling van kanker, merkt hij op.
Kanker- en celsignalering
Kanker ontstaat wanneer cellen abnormaal groeien en een massa vormen die bekend staat als een tumor. De tumor kan blijven waar hij is begonnen - dat wil zeggen "in situ" blijven - of hij kan invasief worden en uitgroeien tot aangrenzende organen en weefsels.
Cellen kunnen ook loskomen van de primaire tumor, migreren door bloed- en lymfevaten en secundaire tumoren vestigen in andere delen van het lichaam. Dit proces wordt metastase genoemd. Cellen van uitgezaaide tumoren dragen de kenmerken van de primaire tumor.
Naarmate de tumoren groeien, verstoren ze gezond weefsel en organen en bedreigen ze uiteindelijk hun vermogen om in leven te blijven.
Veranderingen in genen en de factoren die hun gedrag beïnvloeden, sturen het complexe proces van kanker aan. Sommige wijzigingen 'wijzen op signaalroutes' die de groei, deling, mobiliteit en het lot van cellen beïnvloeden.
RAS / MAPK is zo'n pad, en het begint met een "stroomopwaarts" signaal dat van buiten de cel komt. Wanneer het bijbehorende celoppervlak-eiwit, of receptor, het signaal detecteert, zal het een intern celeiwit activeren dat RAS wordt genoemd.
RAS activeert vervolgens een reeks moleculaire reacties die andere eiwitten triggeren, waaronder RAF, MEK en MAPK.
De route is een cascade van moleculaire gebeurtenissen die verschillende "stroomafwaartse" genetische processen aansturen die groei bevorderen door genen aan en uit te zetten.
Terwijl dit aan de gang is, houdt een andere groep eiwitten, tumoronderdrukkers genaamd, het pad onder controle, zodat de groei niet uit de hand loopt. NF1 is zo'n eiwit.
Gericht op het RAS / MAPK-pad
Kankers waarbij de RAS / MAPK-route betrokken is, ontstaan wanneer varianten in een of meer van de betrokken eiwitten de cascade van moleculaire gebeurtenissen destabiliseren en ervoor zorgen dat cellen ongecontroleerd groeien.
Deze varianten, of 'oncogene veranderingen', merken de auteurs op, 'stimuleren de groei van een breed spectrum van kankers.'
Er is niet veel succes geboekt bij het ontwikkelen van geneesmiddelen die gericht zijn op specifieke defecten in de RAS / MAPK-route zelf of in de stroomafwaartse resultaten ervan.
Enkele redenen hiervoor zijn onder meer het feit dat de defecten moeilijk met medicijnen te bestrijden zijn, en dat kankers snel resistent worden tegen de medicijnen die wel werken en snel een alternatieve route door het pad vinden.
Er werd enige tijd gedacht dat kankergevoelige defecten in RAS / MAPK betrekking hadden op een of meer van de eiwitten die te veel groei bevorderden.
Dr. Bivona legt echter uit dat recenter onderzoekers hebben ontdekt dat de oorzaak kan zijn dat kankergevoelige mutaties ervoor zorgen dat sommige eiwitten in de cascade overgevoelig worden voor groeisignalen. Hij vergelijkt het met "het volume hoger zetten" op het hele pad.
Dus vroegen hij en zijn collega's zich af of het blokkeren van het pad bij de bron een betere strategie zou zijn om de groei van kanker te stoppen. Dit is wat hun studie in wezen bewees.
Door SHP2 te targeten, wordt het pad ‘ontkoppeld’
In samenwerking met Revolution Medicines - die de studie gedeeltelijk financierden en het experimentele medicijn ontwikkelden - toonde het UCSF-team aan dat ze de groei van verschillende kankers konden stoppen door zich te richten op een enzym genaamd SHP2.
SHP2 is een “steigermolecuul” dat een sleutelrol speelt aan het begin van de RAS / MAK-route. Het zorgt ervoor dat het receptoreiwit RAS kan activeren.
Door SHP2 te blokkeren, wordt het pad effectief losgekoppeld van externe groeisignalen.
De onderzoekers testten het effect van RMC-4550 op tientallen kankercellijnen met verschillende gemuteerde eiwitten waarvan wordt aangenomen dat ze gevoelig zijn voor externe groeisignalen. Deze omvatten klasse 3 BRAF-mutaties, bepaalde KRAS-mutaties en mutaties die de tumoronderdrukker NF1 uitputten.
Ze ontdekten dat long-, colon-, pancreas- en melanoomhuidkankercellen die deze mutaties dragen, reageerden op de verbinding. Het vertraagde de kankergroei in deze cellen en in sommige gevallen doodde het zelfs de cellen.
Het medicijn stopte of verkleinde tumoren bij muizen
Ten slotte testten ze het experimentele medicijn in menselijke longkankertumoren die bij muizen waren gekweekt. Ze gebruikten vijf verschillende muismodellen van niet-kleincellige longkanker.
Elk van de longkankers had een van de mutaties die het team had geïdentificeerd in de eerdere cellijnexperimenten.
De resultaten toonden aan dat de verbinding de tumorgroei stopte of ervoor zorgde dat tumoren krimpen, waarbij de dieren "minimale bijwerkingen" ondervonden.
Er zijn plannen om later dit jaar menselijke proeven uit te voeren om de werkzaamheid en veiligheid van een SHP2-remmer genaamd RMC-4630 te testen.
"Nu denken we voor het eerst dat we een algemene strategie hebben die zou kunnen werken tegen een subset van door RAS / MAPK aangestuurde kankers."
Dr. Trever G. Bivona
