Kan deze nieuwe ontdekking ons helpen hersenkanker te elimineren?
Glioblastoma multiforme is de meest voorkomende vorm van hersenkanker, met "ingebouwde" afweermechanismen die het veerkracht geven. Zullen nieuwe ontdekkingen over de afweer helpen om deze kanker efficiënter te elimineren?
Glioblastoma multiforme (GBM) is een type hersenkanker dat ontstaat uit niet-neuronale cellen die in het centrale zenuwstelsel worden aangetroffen.
Het National Cancer Institute (NCI) schat dat er in 2018 23.880 nieuwe diagnoses zullen zijn van GBM en andere vormen van kanker van het centrale zenuwstelsel in de Verenigde Staten.
GBM is een uitdaging om te behandelen. Dit komt doordat de cellen die het vormen vaak therapieresistent zijn en de schade die ze aan aangrenzend gezond weefsel aanrichten meestal permanent is, aangezien de hersenen zichzelf niet gemakkelijk kunnen herstellen.
Dit is de reden waarom onderzoekers van de Virginia Commonwealth University in Richmond de mechanismen hebben bestudeerd waarmee kankercellen zichzelf beschermen, in de hoop nieuwe manieren te vinden om ze te verstoren die zouden kunnen leiden tot verbeterde behandelingen in de toekomst.
In een studie - waarvan de resultaten nu zijn gepubliceerd in PNAS - de wetenschappers waren in staat om het mechanisme te identificeren waardoor glioomstamcellen celdood voorkomen en hoe deze te verstoren.
Hoe kankerstamcellen vernietiging voorkomen
Studieauteur Paul B. Fisher en team leggen uit dat glioomstamcellen anoikis kunnen vermijden, wat een soort celdood (of apoptose) is die optreedt wanneer een cel zich losmaakt van de extracellulaire matrix. Dit is de "steiger" die cellen ondersteunt en helpt bij het reguleren van stamceldifferentiatie en homeostase.
Glioomstamcellen weerstaan anoikis door beschermende autofagie, waarbij de cellen hun eigen cellulaire afval ‘eten’ en ‘recyclen’.
Wat de onderzoekers ontdekten, was dat beschermende autofagie in het geval van glioomstamcellen wordt gereguleerd door een gen genaamd MDA-9 / Syntenin, dat oorspronkelijk werd geïdentificeerd door Fisher.
Dit gen, zoals Fisher en anderen eerder hebben aangetoond, komt toevallig ook tot overexpressie bij veel verschillende soorten kanker.
In deze studie kon het team vaststellen dat het remmen van MDA-9 / Syntenin-expressie het afweermechanisme van glioomstamcellen leek te deactiveren.
"We ontdekten dat wanneer we de expressie van MDA-9 / Syntenin blokkeerden, glioomstamcellen hun vermogen verliezen om beschermende autofagie te induceren en bezwijken voor anoikis, wat resulteert in kankerceldood."
Paul B. Fisher
Specifiek merkten Fisher en onderzoeksmedewerker Webster K.Cavenee - van de University of California, San Diego - samen met hun collega's op dat MDA-9 / Syntenin autofagie ondersteunt door een ander gen te activeren, BCL2, dat verantwoordelijk is voor het induceren en remmen van celdood.
Het zelfbeschermende mechanisme verstoren
Maar MDA-9 / Syntenin ondersteunt niet alleen autofagie; het handhaaft het op niveaus die laag genoeg zijn om niet giftig en destructief te worden voor de glioomstamcellen. Dit wordt gedaan door middel van signalering van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR).
EGFR-signalering is belangrijk bij het reguleren van de "groei, overleving, proliferatie en differentiatie" van cellen, en overmatige signalering is door verschillende onderzoeken bewezen om de tumorgroei bij verschillende soorten kanker te ondersteunen.
Maar, legt Fisher uit: "Zonder MDA-9 / Syntenin kan EGFR geen beschermende autofagie meer behouden."
"In plaats daarvan," vervolgt hij, "volgen er sterk verhoogde en aanhoudende niveaus van toxische autofagie die de overleving van kankercellen drastisch verminderen."
Volgens de wetenschappers is dit de eerste keer dat dit complexe verband tussen beschermende autofagie en het ontwijken van anoikis in GBM is onderzocht.
"Dit is de eerste studie die een direct verband definieert tussen MDA-9 / Syntenin, beschermende autofagie en weerstand tegen anoikis", legt Fisher uit, erop wijzend dat de bij de studie betrokken wetenschappers "hoopvol zijn [dat ze] dit proces kunnen benutten. om nieuwe en effectievere behandelingen voor GBM en mogelijk andere kankers te ontwikkelen. "
In verdere experimenten gebruikten Fisher en team menselijke GBM-cellen en glioom-stamcelculturen om aan te tonen dat de onderdrukking van MDA-9 / Syntenin-expressie het zelfbeschermende mechanisme van kanker blokkeerde.
Dit werd opnieuw gezien in muismodellen van menselijke glioomstamcellen, in welk geval de onderzoekers een toename van de overleving zagen na de remming van MDA-9 / Syntenin-expressie.
Hun doel is om in de toekomst te verifiëren of het beschermingsmechanisme dat ze in deze studie ontdekten ook voorkomt in stamcellen die bij andere soorten kanker worden aangetroffen.
En ze zullen doorgaan met het ontwikkelen van nieuwe manieren om MDA-9 / Syntenin te remmen, wat, naar ze hopen, kan leiden tot verbeterde kankerbehandelingen.
