Doorbraak: onderzoekers herstellen het Alzheimer-gen
Baanbrekend onderzoek toont voor het eerst aan hoe de bekendste genetische risicofactor voor de ziekte van Alzheimer tekenen veroorzaakt in menselijke hersencellen. Ook zijn de wetenschappers erin geslaagd het gen te corrigeren en de schadelijke effecten ervan uit te wissen.
De complexe rol van het apolipoproteïne (APOE) -gen bij de ontwikkeling van Alzheimer is uitgebreid bestudeerd.
Onderzoekers weten bijvoorbeeld dat het hebben van één kopie van de APOE4-genvariant het risico op de ziekte van Alzheimer twee tot drie keer verhoogt.
En als je twee exemplaren van deze genetische variant hebt, lopen mensen een 12 keer hoger risico.
Normaal gesproken is het de rol van APOE om instructies te geven voor het maken van het eiwit met dezelfde naam.
In combinatie met vetten creëert APOE lipoproteïnen, die helpen bij het transporteren en reguleren van het cholesterolgehalte in onze bloedbaan.
De E4-versie van het gen lijkt echter bijzonder schadelijk voor de hersenen te zijn, met verschillende onderzoeken die aantonen dat deze genetische variant het risico op toxische amyloïde bèta- en tau-opbouw verhoogt.
Maar hoe komt dat? Wat maakt de E4-variant van dit gen zoveel schadelijker dan andere varianten?
Onderzoekers van de Gladstone Institutes in San Francisco, CA, wilden erachter komen. Hun bevindingen zijn zojuist in het tijdschrift gepubliceerd Nature Medicine.
APOE4 bestudeerd voor het eerst in menselijke cellen
Meer specifiek wilden de onderzoekers het fijne maar cruciale verschil tussen de E3- en E4-varianten die het APOE4-gen zo verwoestend maken, lokaliseren en begrijpen.
Is het een geval, zo vroegen de onderzoekers zich af, dat de E4-variant APOE3 een aantal van zijn functies laat verliezen? Of is het zo dat meer APOE4 toxische effecten heeft?
Hoofdonderzoeker Dr. Yadong Huang - een professor in neurologie en pathologie aan de Universiteit van Californië, San Francisco - legt het belang van deze vraag uit.
"Het is van fundamenteel belang", zegt hij, "om deze vraag te beantwoorden, omdat het de manier waarop u het probleem behandelt, verandert. Als de schade wordt veroorzaakt door het verlies van de functie van een eiwit, zou je het eiwitgehalte willen verhogen om die functies aan te vullen. "
"Maar als de ophoping van een eiwit leidt tot een toxische functie, wil je de productie van het eiwit verlagen om het schadelijke effect ervan te blokkeren."
Om daar achter te komen, modelleerden de onderzoekers de ziekte in menselijke cellen, waarbij ze voor het eerst het effect van APOE4 op menselijke hersencellen onderzochten. Dr. Huang legt uit waarom het veranderen van het ziektemodel op zichzelf een enorme stap was voor het onderzoek naar Alzheimer.
"Veel medicijnen", legt hij uit, "werken prachtig in een muismodel, maar tot dusverre hebben ze allemaal gefaald in klinische onderzoeken. Een zorg binnen het veld was hoe slecht deze muismodellen menselijke ziekten nabootsen. "
Van muizen en mensen: studie vindt verschillen
Door stamceltechnologie toe te passen op huidcellen van mensen met de ziekte van Alzheimer die twee exemplaren van het APOE4-gen hadden, creëerden Dr. Huang en zijn team neuronen.
De onderzoekers creëerden ook hersencellen met huidcellen van mensen die geen Alzheimer hadden en twee exemplaren van het APOE3-gen hadden.
De wetenschappers ontdekten dat het APOE4-eiwit in menselijke hersencellen een "pathogene conformatie" heeft - wat betekent dat het een abnormale vorm heeft waardoor het niet goed functioneert, wat leidt tot een reeks ziekteverwekkende problemen.
Namelijk: "APOE4 tot expressie brengende neuronen hadden hogere niveaus van tau-fosforylering", schrijven de auteurs, wat "niet gerelateerd was aan hun verhoogde productie van amyloïde- [beta] peptiden, en [...] ze vertoonden GABAergische neurondegeneratie."
Belangrijk is dat ze ook ontdekten dat "APOE4 de productie van [amyloïde-bèta] in menselijke, maar niet in muis, neuronen verhoogde."
"Er is een belangrijk soortverschil in het effect van APOE4 op amyloïde bèta", legt eerste studie-auteur Chengzhong Wang uit.
“Verhoogde productie van amyloïde bèta wordt niet gezien in muisneuronen en zou mogelijk enkele van de discrepanties tussen muizen en mensen met betrekking tot de werkzaamheid van geneesmiddelen kunnen verklaren. Dit zal zeer belangrijke informatie zijn voor de toekomstige ontwikkeling van geneesmiddelen. "
Chengzhong Wang
Het defecte gen corrigeren
Vervolgens wilden Dr. Huang en zijn team zien of het het verlies van APOE3 of de accumulatie van APOE4 was die de ziekte veroorzaakte.
Dus vergeleken ze neuronen die noch de E3- noch de E4-variant van het eiwit produceerden met cellen waaraan APOE4 was toegevoegd.
De eerste bleef zich normaal gedragen, terwijl het toevoegen van APOE4 leidde tot Alzheimer-achtige pathologieën. Dit bevestigde het feit dat het de aanwezigheid van de APOE4 is die de ziekte veroorzaakt.
Als laatste stap zochten Dr. Huang en zijn team naar manieren om het defecte gen te herstellen.Hiervoor pasten ze een eerder ontwikkelde APOE4 "structuurcorrector" toe.
De zogenaamde structuurcorrector is in eerder onderzoek, geleid door dezelfde Dr. Huang, aangetoond om de structuur van APOE4 te veranderen zodat het er meer uitziet en zich gedraagt als de onschadelijke APOE3.
Door deze verbinding op menselijke APOE4-neuronen toe te passen, werden de defecten gecorrigeerd, waardoor tekenen van de ziekte werden geëlimineerd, de normale celfunctie werd hersteld en de cellen langer konden leven.
De onderzoekers concluderen:
"Behandeling van neuronen die APOE4 tot expressie brengen met een structuurcorrector met kleine moleculen verlichtte de schadelijke effecten, wat aantoont dat het corrigeren van de pathogene conformatie van APOE4 een haalbare therapeutische benadering is voor APOE4-gerelateerde [de ziekte van Alzheimer]."
