Autisme: antikankermedicatie kan sociaal gedrag verbeteren
Nieuw onderzoek onder leiding van de State University van New York in Buffalo suggereert dat een antikankermedicijn in staat kan zijn om sociale beperkingen die met autisme gepaard gaan, om te keren.
In een artikel dat nu in het tijdschrift is gepubliceerd Nature Neuroscience, rapporteren de onderzoekers hoe lage doses romidepsin - een medicijn dat in de Verenigde Staten is goedgekeurd voor de behandeling van lymfoom - "genexpressie en omgekeerde sociale tekorten herstelden" in een muismodel van autisme.
Autismespectrumstoornis (ASS), een ontwikkelingsstoornis, beïnvloedt gedrag, sociale interactie en communicatie.
Statistieken die in de VS zijn opgesteld, suggereren dat 1 op de 68 kinderen ASS heeft en dat het ongeveer vier tot vijf keer vaker voorkomt bij jongens dan bij meisjes.
Hoewel het mogelijk is om de stoornis op 2-jarige leeftijd te diagnosticeren, worden de meeste diagnoses van ASS niet bevestigd vóór de leeftijd van 4 jaar.
De economische kosten in de VS voor kinderen met ASS worden geschat tussen $ 11,5 miljard en $ 60,9 miljard.
Lage doses ‘omgekeerde sociale tekorten’
Van alle uitdagende en verwoestende symptomen die met ASS gepaard gaan, is het bijzonder moeilijk om met anderen om te gaan en relaties aan te gaan, en er is momenteel geen effectieve behandeling voor.
Aangenomen wordt dat de nieuwe studie de eerste is die aantoont dat het mogelijk is om dit primaire symptoom van ASS te verlichten door zich te richten op een groot aantal genen die verband houden met de aandoening.
"We hebben ontdekt", zegt senior studie auteur Zhen Yan, die professor is bij de afdeling Fysiologie en Biofysica, "een kleine moleculaire verbinding die een diepgaand en langdurig effect vertoont op autisme-achtige sociale gebreken zonder duidelijke bijwerkingen [...] . "
Dit is volgens haar vooral belangrijk omdat "veel momenteel gebruikte verbindingen voor de behandeling van een verscheidenheid aan psychiatrische ziekten niet de therapeutische werkzaamheid voor dit kernsymptoom van autisme hebben vertoond."
In hun studie ontdekten prof. Yan en haar team dat 3 dagen behandeling met lage doses romidepsin "sociale tekorten omkeerde" bij muizen met een deficiënt SHANK3-gen, een bekende risicofactor voor ASS.
De omkering van sociale tekorten duurde 3 weken, van jeugdig tot laat in de adolescentie - wat een kritieke periode is bij muizen voor het ontwikkelen van communicatieve en sociale vaardigheden en gelijk staat aan enkele mensenjaren.
Dit geeft aan dat een vergelijkbare behandeling bij mensen langdurig kan zijn, stellen de onderzoekers.
Epigenetisch mechanisme
Deze nieuwe studie bouwt voort op eerder werk met muizen door Prof. Yan en team dat aantoonde hoe het verlies van SHANK3 de n-methyl-D-aspartaatreceptor verstoort, die helpt bij het reguleren van emotie en cognitie. De verstoring veroorzaakte problemen in de communicatie tussen hersencellen en leidde tot ASS-gerelateerde sociale gebreken.
Om sociale tekorten bij de muizen te meten, plaatsten de wetenschappers ze in gecontroleerde omgevingen waar ze hun voorkeur voor sociale stimuli (zoals interactie met een andere muis) konden beoordelen versus voorkeur voor niet-sociale stimuli (zoals het verkennen van een levenloos object).
De onderzoekers lieten zien hoe romidepsin de sociale tekorten kon omkeren door de functie van genen te herstellen via een epigenetisch mechanisme.
Epigenetische mechanismen zijn genetische processen die in staat zijn om genen aan en uit te zetten en hun expressie te veranderen zonder hun onderliggende DNA-code te veranderen.
Prof. Yan zegt dat eerdere studies hebben gesuggereerd dat epigenetische veranderingen een grote impact kunnen hebben bij ASS.
Chromatine-remodellering opende ASD-genen
Er zijn verschillende manieren waarop epigenetische mechanismen genexpressie kunnen veranderen zonder hun DNA te veranderen. Ze kunnen bijvoorbeeld genen het zwijgen opleggen door chemische tags aan hun DNA te bevestigen.
Prof. Yan zegt echter dat het belangrijkste epigenetische mechanisme dat bij ASS aan het werk is, er een is die de structuur van chromatine, het complex van DNA en de verpakkingseiwitten die helpen om het samen te drukken in de kern van de cel, hermodelleert.
"De uitgebreide overlap", merkt prof. Yan op, "in risicogenen voor autisme en kanker, waarvan vele chromatine-remodellerende factoren zijn, ondersteunt het idee om epigenetische geneesmiddelen die bij de behandeling van kanker worden gebruikt, opnieuw te gebruiken als gerichte behandelingen voor autisme."
Een van de belangrijke resultaten van de nieuwe studie is dat het aantoont dat het mogelijk zou zijn om met slechts één medicijn een groot aantal ASS-gerelateerde genen aan te pakken.
Romidepsin is een histon-modificator, een soort verbinding die de eiwitten of histonen verandert die helpen bij het organiseren van het DNA in de kern.
Het medicijn "maakt het dicht opeengepakte chromatine los", legt prof. Yan uit. Het resultaat is dat de genexpressie wordt hersteld door de genen toegankelijker te maken voor de moleculen die hun instructies vertalen.
Met behulp van genoombrede screening ontdekten de onderzoekers dat romidepsin de genexpressie herstelde in de meerderheid van de meer dan 200 genen die tot zwijgen werden gebracht in het autisme-muismodel dat in het onderzoek werd gebruikt.
"Het voordeel van het kunnen aanpassen van een reeks genen die zijn geïdentificeerd als de belangrijkste risicofactoren voor autisme, kan de sterke en langdurige werkzaamheid van dit therapeutische middel voor autisme verklaren."
Prof. Zhen Yan
