Alzheimer: een gemeenschappelijk gen verklaart waarom sommige medicijnen falen
Nieuwe inzichten in een specifieke genvariant kunnen helpen verklaren waarom sommige Alzheimer-medicijnen bij bepaalde mensen werken, maar bij andere niet. De bevindingen vragen om een meer persoonlijke benadering van drugstests.
Eerder dit jaar vond een onderzoek onder leiding van dr.Kinga Szigeti, Ph.D., die de directeur is van het Alzheimer's Disease and Memory Disorders Center aan de Universiteit van Buffalo, NY, een belangrijk gen dat hielp verklaren waarom sommige Alzheimer-medicijnen lieten zien belofte in diermodellen, maar faalde bij mensen.
Het gen wordt CHRFAM7A genoemd en is specifiek voor mensen, hoewel slechts 75% van de mensen het heeft. Het is een zogenaamd fusiegen, dat wil zeggen een fusie tussen een gen dat codeert voor een receptor voor de neurotransmitter acetylcholine, en een type enzym dat een kinase wordt genoemd.
Acetylcholine speelt een sleutelrol bij het geheugen en het leren, en onderzoekers hebben het al lang in verband gebracht met de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer.
Het CHRFAM7A-fusiegen codeert voor de ‘α7 nicotine-acetylcholinereceptor’, maar omdat het dit alleen doet bij mensen, zijn geneesmiddelen die zich richten op de alfa-7-receptor succesvol gebleken in preklinische diermodellen, maar niet in menselijke modellen.
De eerdere studie door Dr. Szigeti en haar team toonde aan dat CHRFAM7A een modulerend effect heeft op de opname van het eiwit bèta-amyloïde, een kenmerk van de ziekte van Alzheimer. Deze eerdere studie was echter in weefselculturen.
In de recente studie keken dr. Szigeti en haar team naar hoe dit gen de effectiviteit van geneesmiddelen bij mensen beïnvloedt.
De onderzoekers presenteerden hun bevindingen op het Internationale conferentie van de Alzheimer Association, dat plaatsvond in Los Angeles, CA.
Gene legt uit waarom sommige medicijnen niet werken
Dr. Szigeti legt uit dat het CHRFAM7A-gen in twee varianten aanwezig is: een functionele en een die niet in een eiwit wordt vertaald. "Hierdoor wordt de populatie 1 op 3 verdeeld tussen niet-dragers en dragers", zegt de onderzoeker.
Ze legt ook uit dat 3 van de 4 van de Alzheimer-medicijnen die nu beschikbaar zijn, zich richten op alle acetylcholinereceptoren.
Geneesmiddelen die zich specifiek op de alfa-7-acetylcholinereceptor zouden richten, hebben tot dusver bij de mens echter gefaald.
"Aangezien dit menselijke fusiegen niet aanwezig was in de diermodellen en screeningssystemen die worden gebruikt om geneesmiddelen te identificeren, zal 75% van de Alzheimerpatiënten die dit gen dragen, minder baat hebben en daarom in het nadeel zijn."
Dr. Kinga Szigeti
"Dit verklaart wellicht de translationele kloof", vervolgt ze.
Waarom we meer gepersonaliseerde medicijnen nodig hebben
"Met deze studie vergeleken we het effect van cholinesteraseremmers bij patiënten die dit gen wel of niet droegen", zegt Dr. Szigeti.
Het team gebruikte gegevens van een 10 jaar durende cohortstudie, uitgevoerd door het Texas Alzheimer's Research and Care Consortium, waarbij 345 mensen met Alzheimer betrokken waren.
"Mensen die het [CHRFAM7A] -gen niet hebben, reageren beter op de medicijnen die nu beschikbaar zijn," meldt Dr. Szigeti. "Ons werk bevestigt dat Alpha 7 een zeer belangrijk doelwit is voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer, maar het juiste model - een menselijk model - moet worden gebruikt bij het testen van nieuwe medicijnen", voegt ze eraan toe.
Met andere woorden, één medicijn kan goed werken voor 25% van de mensen met Alzheimer, maar faalt bij de resterende 75%, en vice versa. Dit suggereert dat een meer persoonlijke benadering nodig is bij de behandeling van Alzheimer en screening op mogelijke nieuwe geneesmiddelen.
"Dit onderzoek levert een proof of concept dat, aangezien verschillende mechanismen aan het werk zijn bij de ziekte van Alzheimer bij verschillende patiënten, we meer gepersonaliseerde behandelingen moeten ontwikkelen die effectiever zullen blijken te zijn bij individuen."
Dr. Kinga Szigeti
De onderzoekers benadrukken het feit dat hun studie slechts een proof of concept is met zijn eigen beperkingen, en dat onderzoekers gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken moeten uitvoeren om de resultaten te bevestigen.
