Waarom worden sommige gevallen van borstkanker therapieresistent?
De meeste borstkankers zijn oestrogeenreceptor-positief, wat betekent dat signalen die worden ontvangen van oestrogeen, een hormoon, de groei van de tumoren bevorderen. Om te voorkomen dat deze kankers zich verspreiden, worden meestal oestrogeenremmers voorgeschreven. Maar wat gebeurt er als tumoren resistentie tegen de behandeling ontwikkelen?
Studies suggereren dat "ongeveer 70 procent" van alle borstkankers oestrogeenreceptor-positief (ER-positief) is.
Deze soorten kanker worden meestal behandeld met medicijnen - zoals tamoxifen en fulvestrant - die de niveaus van het hormoon verlagen of de oestrogeenreceptoren remmen om te voorkomen dat de tumoren zich verspreiden. Dit staat bekend als endocriene therapie.
Ongeveer een derde van de mensen die met deze medicijnen worden behandeld, ontwikkelt echter resistentie tegen hen, wat een negatieve invloed heeft op hun overlevingskansen. De mechanismen die ten grondslag liggen aan de resistentie van de tumoren tegen therapie, worden niet goed begrepen en vormen momenteel een grote uitdaging.
Onlangs hebben specialisten van het Dana-Farber Cancer Institute in Boston, MA, echter aanzienlijke vooruitgang geboekt bij het blootleggen van wat er precies gebeurt in de lichamen van mensen bij wie endocriene therapie niet werkt.
Dr. Myles Brown - de directeur van het Centrum voor Functionele Kanker Epigenetica van het Instituut - en zijn collega's onderzochten hoe bepaalde genmutaties kankercellen veerkrachtiger maken en uitzaaiingen vergemakkelijken. Hun bevindingen, zo hopen de wetenschappers, kunnen uiteindelijk leiden tot effectievere benaderingen voor patiënten die niet goed reageren op traditionele behandelingen.
De resultaten van de studie van het team werden in het tijdschrift gepubliceerd Cancer Cell.
De mutaties die de behandeling belemmeren
In een eerdere studie zagen Dr. Rinath Jeselsohn - die ook mede-leider was van het nieuwe onderzoek - en het voormalige team dat mutaties van het oestrogeenreceptorgen van kankercellen grotendeels verantwoordelijk waren voor de weerstand van de kanker tegen behandeling.
Bij die gelegenheid observeerden de wetenschappers deze mutaties in de uitgezaaide tumoren van vrouwen die endocriene therapie hadden gekregen en er niet op hadden gereageerd.
In navolging van deze ontdekking analyseerden Dr. Jeselsohn en haar collega's deze mutaties met behulp van laboratoriummodellen van ER-positieve borstkanker, waarbij ze opmerkten dat ze de resistentie van kanker tegen de medicijnen tamoxifen en fulvestrant ondersteunden.
De nieuwe studie bracht aanvullende mechanismen aan het licht waarvan onderzoekers zich voorheen niet bewust waren.
Behalve dat de tumoren zich konden aanpassen aan oestrogeendeprivatie, waren de genetische mutaties ook verantwoordelijk voor het activeren van genen waardoor de kankertumoren zich nog verder konden verspreiden.
Dergelijke mutaties - die het mogelijk maken dat genen verrassende en nieuwe functies krijgen - worden neomorfe mutaties genoemd.
Daarom is het effect van de genetische mutaties tweeledig, waardoor de kankertumor twee verschillende "aanvalslijnen" tegelijkertijd kan ondergaan.
"Hoewel de medicamenteuze therapieën tumoren selecteren die kunnen groeien zonder oestrogeen", legt dr. Brown uit, "verlenen de mutaties ook een gemetastaseerd voordeel aan de tumor."
Gecombineerde therapie voor resistente kankers
Toen ze eenmaal de effecten van mutaties op borstkankertumoren opmerkten, wendden Dr. Brown en zijn collega's zich tot moderne tools voor het bewerken van genen - namelijk CRISPR-Cas9 - om precies te bepalen welke genen de kern vormden van oestrogeenreceptor-gerelateerde veranderingen.
Hieruit bleek dat één gen in het bijzonder, CDK7 genaamd, zich goed zou kunnen lenen als doelwit voor nieuwe kankerbehandelingen. Dit gen codeert normaal gesproken voor het enzym cycline-afhankelijke kinase 7.
Dr. Brown en zijn team waren in het bijzonder geïnteresseerd in het potentieel van dit gen als doelwit, aangezien bestaand onderzoek al manieren heeft gevonden om de expressie van CDK7 te blokkeren.
Nathanael Gray, ook van het Dana-Farber Cancer Institute, experimenteerde een paar jaar geleden met een remmer voor CDK7. Deze experimentele remmer heet THZ1 en bleek potentieel als hulpmiddel voor het medicijn fulvestrant.
De combinatie van fulvestrant en THZ1 was zowel effectief in celculturen van ER-positieve borstkanker als in diermodellen van de ziekte en vertraagde de tumorgroei aanzienlijk.
Dr. Brown en zijn collega's zijn van mening dat specialisten door twee en twee als het ware samen te voegen door de gecombineerde bevindingen van al deze onderzoeken onder leiding van het Dana-Farber Cancer Institute, effectieve behandelingen kunnen bedenken voor ER-positieve borstkanker. die niet alleen op endocriene therapie reageren.
"Deze resultaten ondersteunen het potentieel van deze combinatie als een therapeutische strategie om endocriene resistentie veroorzaakt door de ER-mutanten te overwinnen", suggereren de onderzoekers.
Dr. Jeselsohn en haar collega's proberen momenteel geschikte CDK7-remmers te ontwikkelen, en ze "hopen deze medicijnen te testen en een klinische studie te ontwikkelen voor patiënten met ER-positieve uitgezaaide borstkanker."
