Ontsteking veroorzaakt tau-schade bij de ziekte van Alzheimer
Wetenschappers hebben een ontstekingsmechanisme gevonden dat een sleutelrol lijkt te spelen bij de vorming van de giftige tau-eiwitten die kenmerkend zijn voor de ziekte van Alzheimer en andere hersenziekten.
De ziekte van Alzheimer is de meest voorkomende oorzaak van dementie bij oudere volwassenen. Andere vormen zijn onder meer vasculaire dementie, Lewy-body en frontotemporale dementie (FTD).
Schattingen van het National Institute of Aging, een van de National Institutes of Health (NIH), suggereren dat meer dan 5,5 miljoen mensen in de Verenigde Staten aan dementie lijden als gevolg van de ziekte van Alzheimer.
Het nieuw ontdekte mechanisme omvat een eiwitcomplex dat het NLRP3-inflammasoom wordt genoemd.
Eerder onderzoek had al de vitale rol van het grote molecuul bij het opwekken van ontstekingsstoffen geïdentificeerd vanuit zijn locatie in immuuncellen in de hersenen.
In de nieuwe studie leidden onderzoekers van het Duitse Centrum voor Neurodegeneratieve Ziekten (DZNE) en de Universiteit van Bonn, beide in Duitsland, het onderzoek van een internationaal team naar het NLRP3-inflammasoom bij de ziekte van Alzheimer en FTD.
Ze testten postmortale hersenmonsters van mensen met en zonder FTD. Ze gebruikten ook gekweekte hersencellen en muizen met karakteristieke herseneigenschappen van Alzheimer en FTD.
De hoofdonderzoeker was Michael T. Heneka, een professor aan de Universiteit van Bonn en directeur van de afdeling Neurodegeneratieve Ziekten en Gerontopsychiatrie.
Prof. Heneka is ook de senior auteur van een recent Natuur paper over de nieuwe bevindingen.
In dat onderzoeksrapport beschrijven hij en zijn collega's hoe tau-eiwit transformeert onder invloed van ontstekingsprocessen van het immuunsysteem van de hersenen.
Een van de functies die tau-eiwitten vervullen in gezonde hersenen, is het helpen stabiliseren van het skelet van de zenuwcel of het neuron.
Bij de ziekte van Alzheimer en FTD ondergaan tau-eiwitten echter chemische veranderingen waardoor ze van het celskelet loskomen en in plaats daarvan aan elkaar blijven plakken. Zonder mechanische stabiliteit vergaat de cel uiteindelijk.
Hyperfosforylering
Wat ervoor zorgt dat de tau-eiwitten loskomen van de celsteigers en aan elkaar blijven kleven, is een proces dat hyperfosforylering wordt genoemd en dat de chemische samenstelling en het gedrag van de eiwitmoleculen verandert.
Fosforylering is een belangrijke regulator van eiwitactiviteit in cellen. Het omvat de toevoeging en verwijdering van fosfaat (PO4) -groepen op het eiwitmolecuul.
Hyperfosforylering betekent dat het eiwitmolecuul verzadigd is met toegevoegde fosfaatgroepen (PO4). In deze toestand kan het eiwit zich heel anders gedragen dan normaal.
De nieuwe bevindingen laten zien dat het NLRP3-inflammasoom de enzymen triggert die de tau-eiwitten verzadigen met fosfaat in de mate dat ze zich losmaken van het celskelet en zich vormen tot klonten.
"Het blijkt dat door het inflammasoom gemedieerde ontstekingsprocessen van centraal belang zijn voor de meeste, zo niet alle, neurodegeneratieve ziekten met tau-pathologie", zegt prof. Heneka.
Het team suggereert dat het mechanisme bijzonder relevant is voor de ziekte van Alzheimer. Er zijn twee onderscheidende kenmerken bij de ziekte van Alzheimer: toxische plaques van bèta-amyloïde eiwit die zich vormen tussen hersencellen en klitten van samengeklonterd tau-eiwit die zich in de cellen vormen.
Bovendien beginnen de bèta-amyloïde plaques zich te vormen tijdens de vroege stadia van de ziekte van Alzheimer, voordat de tau-eiwitten beginnen te klonteren.
Eerder werk van een deel van het team had het NLRP3-inflammasoom al geïmpliceerd als een promotor van bèta-amyloïde-accumulatie.
Ontbrekende schakel tussen beta-amyloïde en tau
Door de twee reeksen bevindingen samen te brengen, wordt aangetoond dat het NLRP3-inflammasoom een gemeenschappelijke factor is bij de vorming van bèta-amyloïde plaques en tau-klitten.
"Onze resultaten ondersteunen de hypothese van de amyloïde cascade voor de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer", legt prof. Heneka uit.
"Volgens deze hypothese", vervolgt hij, "leiden afzettingen van [beta-amyloïde] uiteindelijk tot de ontwikkeling van tau-pathologie en dus tot celdood."
Hij suggereert dat het inflammasoom de 'beslissende ontbrekende schakel' is die de ziekteprocessen van bèta-amyloïde en tau overbrugt. "Het geeft het stokje door, om zo te zeggen," merkt hij op.
Het team stelt zich voor dat deze bevindingen leiden tot nieuwe manieren om Alzheimer en FTD te behandelen door zich te richten op het transformatieproces van tau.
Prof. Heneka is van mening dat het mogelijk moet zijn om medicijnen te ontwikkelen die gericht zijn op tau-pathologie door de immuunrespons te veranderen.
“Met de ontwikkeling van tau-pathologie nemen mentale vermogens steeds meer af. Daarom, als de tau-pathologie zou kunnen worden beperkt, zou dit een belangrijke stap zijn op weg naar een betere therapie. "
Prof. Michael T. Heneka
