De 'ontsnappingsroute' van melanoma blokkeren
Om aan de behandeling te ontsnappen, keert melanoom soms terug naar een eerder stadium van celdifferentiatie. Nieuw onderzoek onderzoekt dit proces nauwkeuriger en vindt een mogelijke manier om de ontsnappingsroute van deze huidkanker te blokkeren.
Hoewel zeldzaam, is melanoom een zeer agressieve vorm van huidkanker die fataal kan zijn.
Van alle huidkankers heeft melanoom het hoogste sterftecijfer en het grootste verspreidingspotentieel.
Het is bijzonder moeilijk te behandelen als het muteert en kan daarom therapieresistent worden.
Hoewel de nieuwste ontwikkelingen in immunotherapie de overlevingskansen en resultaten voor mensen met deze gemuteerde vorm van melanoom drastisch hebben verbeterd, zijn er nog steeds mensen die niet zo goed reageren op deze behandelingen, of bij wie de kanker terugkeert.
Nu zijn onderzoekers van de University of California, Los Angeles (UCLA) - onder leiding van Thomas Graeber, een professor in moleculaire en medische farmacologie - op zoek gegaan om meer in detail te onderzoeken hoe deze kanker verandert om de behandeling te omzeilen.
De wetenschappers onderzochten het proces van dedifferentiatie - dat wil zeggen, het proces waarbij melanoomcellen teruggaan naar een eerder stadium van embryonale ontwikkeling - en ontdekten dat melanomen, afhankelijk van het stadium waarin ze zich bevinden, kunnen worden opgesplitst in vier verschillende subtypen.
Van deze subtypen, zo ontdekten de onderzoekers, zijn sommige kwetsbaar voor een soort celdood.
Belangrijk is dat dit type celdood kan worden geïnduceerd met bepaalde medicijnen, en, zoals uit nieuw onderzoek blijkt, kan het gebruik van deze medicijnen in combinatie met bestaande antikankertherapieën de ontsnapping van melanoom blokkeren.
De bevindingen zijn in het tijdschrift gepubliceerd Cancer Cell.
Vier subtypes van melanoom vinden
Melanoom komt voort uit de pigmentproducerende cellen of melanocyten van de huid. Prof. Graeber en collega's voerden een genexpressieanalyse uit van melanoomcellen, en met behulp van stamceltechnologie creëerden ze ook melanocyten.
Vervolgens vergeleken de onderzoekers de genetische expressie van melanoomcellen - zoals verkregen uit openbare genetische databases - met die van melanocyten.
Uit de analyse bleek dat melanoomcellen kunnen worden onderverdeeld in vier subgroepen, volgens de genen die in elk differentiatiestadium worden geactiveerd en gedeactiveerd.
"Deze verfijnde karakterisering verbetert ons begrip van de progressieve veranderingen die optreden in melanoomcellen tijdens dedifferentiatie, wat kan helpen bij het ontwikkelen van betere strategieën om deze vorm van therapieresistentie aan te pakken", zegt Jennifer Tsoi, een UCLA-onderzoeker, van de eerste studie auteur.
Ferroptosis kan de ontsnapping van melanoom blokkeren
Prof. Graeber en team analyseerden ook de verschillende niveaus van geneesmiddelgevoeligheid die overeenkwamen met differentiatiestadia. De wetenschappers zochten naar medicijnen die afzonderlijk of in combinatie konden worden gebruikt om de verschillende stadia van melanoomdifferentiatie aan te pakken.
De onderzoekers ontdekten "een verhoogde gevoeligheid voor inductie van ferroptose met de mate van differentiatie." Ferroptose is een vorm van celdood die kan worden geactiveerd en verschilt van de natuurlijk voorkomende apoptose - dat wil zeggen de normale celdood die plaatsvindt als gevolg van de evolutie van een organisme.
Het vinden van deze kwetsbaarheid voor ferroptosis heeft belangrijke therapeutische implicaties, leggen de auteurs uit, aangezien "ferroptose-inducerende geneesmiddelen" een goede "therapeutische benadering zijn om de differentiatieplasticiteit van melanoomcellen aan te pakken om de doeltreffendheid van gerichte en immuuntherapieën te vergroten."
Immuuntherapieën zijn succesvoller als ze tegen gedifferentieerde cellen worden gebruikt dan niet-gedifferentieerde therapieën, leggen de auteurs uit.
"Bovendien kunnen deze standaardtherapieën dedifferentiatie induceren, en dus kan inductie van ferroptose in een omgeving met co-behandeling mogelijk melanoomcellen blokkeren die deze ontsnappingsroute proberen te nemen."
Prof. Thomas Graeber
