Alzheimer: celmechanisme verwijdert defecte eiwitten
De opbouw van defecte tau-eiwitten is een opvallend kenmerk van neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer. De defecte eiwitten vormen klitten die de hersenfunctie verstoren en zenuwcellen of neuronen doden.
Nu hebben wetenschappers een molecuul geïdentificeerd dat een cruciale rol speelt bij het voorkomen van de opbouw van giftig tau-eiwit in de hersenen.
Het molecuul, dat de naam vacuolar protein sorting 35 (VPS35) heeft, identificeert en verwijdert defecte tau-eiwitten uit neuronen.
Met behulp van menselijke cellen toonden onderzoekers van de Lewis Katz School of Medicine (LKSOM) aan de Temple University in Philadelphia, PA, aan dat ze de opbouw van tau konden beheersen door de niveaus van VPS35 te veranderen.
Ze beschrijven de bevindingen in een Moleculaire psychiatrie studiepapier.
"Een groot deel van wat VPS35 doet", zegt senior studie auteur prof. Domenico Praticò, directeur van LKSOM's Alzheimer Centrum in Temple, "is het uitzoeken en transporteren van disfunctionele eiwitten naar afbraakplaatsen."
De onderzoeker en zijn collega's ontdekten ook dat het effect van VPS35 op tau afhangt van de activiteit van cathepsine D, een enzym dat eiwitten in cellen afbreekt.
Neuronen die kwetsbaar zijn voor defecte eiwitten
De juiste vouwing van eiwitten is nodig voor het functioneren van de cel. Als ze verkeerd worden opgevouwen, werken ze niet naar behoren en kunnen ze vitale processen verstoren. Om hiertegen te beschermen, hebben cellen mechanismen om defecte eiwitten op te ruimen.
Desalniettemin treedt de opbouw van defecte eiwitten op. Neuronen zijn bijzonder kwetsbaar voor verkeerd gevouwen eiwitafzettingen vanwege hun unieke biologie. Deze kwetsbaarheid zou kunnen verklaren waarom defecte eiwitaccumulatie vaak voorkomt bij neurodegeneratieve ziekten.
Tau is een van de meest voorkomende eiwitten die giftige afzettingen in de hersenen vormen. Wetenschappers noemen deze aandoening tauopathie.
Eerdere studies hebben al aangetoond dat problemen met VPS35 optreden bij de ziekte van Alzheimer. Deze onderzoeken hebben ook aangetoond dat mensen met de ziekte van Alzheimer minder VPS35 in hun hersenen hebben.
Tot het recente onderzoek was het echter onduidelijk hoe VPS35 verband hield met tau-opbouw.
Prof. Praticò zegt dat hij en zijn team erop uit zijn om te bepalen of VPS35 een rol speelt bij het opruimen van defecte tau in cellen.
Het verlagen van VPS35 verhoogt de tau-afzettingen
Voor hun onderzoek gebruikte het team hersenweefsel van mensen met progressieve supra-nucleaire verlamming (PSP) of de ziekte van Picks. Ze kozen voor deze twee voorwaarden omdat hun giftige eiwitafzettingen alleen afkomstig zijn van defecte tau.
Daarentegen hebben de hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer de neiging om afzettingen van twee defecte eiwitten op te hopen: bèta-amyloïde en tau.
De onderzoekers ontdekten dat de niveaus van VPS35 50% lager waren in de monsters van PSP en Picks dan in hersenweefsel van mensen die geen neurodegeneratieve ziekte hadden.
In experimenten met gekweekte menselijke cellen ontdekten ze dat ze de hoeveelheid tau-opbouw rechtstreeks konden regelen door de niveaus van VPS35 te veranderen. Bovendien ontdekten ze dat het effect afhing van cathepsine D-activiteit.
Dit is de eerste studie die aantoont dat VPS35 een rol speelt bij tauopathie.
Synaptische connectiviteit verminderd met 40-50%
Het team veranderde vervolgens VPS35-niveaus bij muizen met tau-opbouw in hun hersenen. Ze toonden aan dat het verminderen van VPS35 het geheugen en het leervermogen van de dieren verslechterde en de bewegingscontrole verminderde.
Toen de onderzoekers het hersenweefsel van de dieren onderzochten, ontdekten ze dat het verlagen van VPS35 de synapsen in neuronen had verstoord en hun communicatievermogen aanzienlijk had aangetast.
De dieren verloren ongeveer 40-50% van hun "synaptische connectiviteit" als gevolg van het verlagen van VPS35.
Het team suggereert dat het mogelijk zou kunnen zijn om een medicijn te ontwikkelen dat de VPS35-functie herstelt bij neurodegeneratieve ziekten. Ze zijn al van plan om deze mogelijkheid te onderzoeken.
Prof. Praticò suggereert dat het richten op een mechanisme in plaats van een enzym een meer haalbare benadering zou kunnen zijn.
"Wanneer tau in cellen blijft hangen, is het erg slecht voor synapsen, de plaatsen waar neuronen elkaar ontmoeten en signalen uitwisselen."
Prof. Domenico Praticò
