ALS: Mogelijk komt er een nieuwe therapie in zicht
Nieuw onderzoek doet een ontdekking die "een duidelijke benadering suggereert voor het ontwikkelen van een mogelijke therapie voor ALS."
Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een neurodegeneratieve aandoening die de motorneuronen van een persoon aantast.
Volgens het National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) ervaren mensen met ALS geleidelijke verlamming, wat vaak resulteert in de dood door respiratoire insufficiëntie binnen 3-5 jaar. Ongeveer 10 procent van de mensen met de aandoening leeft echter 10 jaar.
De NINDS citeren ook de Centers for Disease Control and Prevention's (CDC) 2016 schatten dat 14.000-15.000 mensen in de Verenigde Staten de aandoening hebben. ALS kent momenteel geen remedie.
De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft slechts twee geneesmiddelen goedgekeurd die de ziekte vertragen, zij het bescheiden: riluzole en edaravone. Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat riluzol de overleving met enkele maanden verlengt, terwijl edaravone het dagelijks functioneren van mensen met ALS verbetert.
In het algemeen hebben mensen met ALS echter voornamelijk baat bij ondersteunende of palliatieve zorg.
Nieuw onderzoek kan deze beperkte behandelingsopties helpen veranderen, aangezien wetenschappers een gen hebben ontdekt dat zou kunnen dienen als een nieuw medicijndoelwit.
Joseph Klim, een postdoctoraal onderzoeker aan de Harvard Department of Stem Cell and Regenerative Biology in Cambridge, MA, is de eerste auteur van het nieuwe artikel, dat in het tijdschrift verschijnt Nature Neuroscience.
‘Experimenten bieden veel hoop voor patiënten’
Eerder onderzoek heeft aangetoond dat het eiwit TDP-43 aggregeert in de neuronen van mensen met ALS. In plaats van in de kern van deze cellen te blijven - zoals het zou doen in een gezond neuron - bij ALS, verlaat het eiwit de kern en hoopt zich op in het cytoplasma van de cel.
Deze ontdekking bracht onderzoekers ertoe te geloven dat het systeem voor het verwijderen van afval in de neuronen genetisch defect was op een manier die van invloed was op TDP-43, maar ze wisten niet welke genen verantwoordelijk waren.
TDP-43 bindt zich aan RNA, dat de genetische informatie doorgeeft die nodig is om een bepaald eiwit te activeren.
In deze studie besloten Klim en collega's om elk type RNA te onderzoeken dat het TDP-43-eiwit in menselijke neuronen reguleert. Ze hebben ook genetisch gemodificeerde TDP-43 en bestudeerden de effecten.
Met behulp van motorneuronen die zijn gemaakt van menselijke stamcellen, verminderden de wetenschappers het TDP-43-eiwit en onderzochten ze hoe genexpressie daardoor veranderde.
RNA-sequencing onthulde dat Stathmin2 (STMN2), een gen dat een sleutelrol speelt bij de groei en het herstel van neuronen, significant en consistent veranderde samen met TDP-43.
"Toen we eenmaal een verband hadden tussen de TDP-43 en het verlies van dit andere cruciale gen, STMN2, konden we zien hoe een motorneuron zou kunnen beginnen te falen bij ALS", legt Klim uit.
Kevin Eggan, hoogleraar stamcel- en regeneratieve biologie aan Harvard en de corresponderende auteur van de studie, legt uit hoe de wetenschappers tot hun resultaten kwamen.
"Met de ontdekking dat ons menselijke stamcelmodel precies had voorspeld wat er bij patiënten gebeurde, ging [Klim] in dit systeem testen of het repareren van Stathmin2 de degeneratie van motorneuronen in onze schotel, veroorzaakt door verstoring van TDP-43, kon redden."
"In een prachtige reeks experimenten die volgens mij veel hoop bieden voor patiënten, liet hij zien dat dit precies het geval was: het redden van expressie van Stathmin2 redde de groei van motorneuronen", zegt prof. Eggan.
Kim voegt eraan toe: "We ontdekten dat wanneer TDP-43-niveaus in de kern worden verlaagd […], het voor STMN2 onmogelijk wordt om een essentieel onderdeel te creëren voor het repareren of laten groeien van motorneuronaxonen."
De onderzoekers analyseerden ook menselijke neuronen die ze postmortaal verkregen van mensen die met ALS hadden geleefd. Deze bevindingen repliceerden verder hun stamcelresultaten.
"Deze experimenten wijzen op een duidelijk pad om te testen of het repareren van Stathmin2 bij patiënten hun ziekte kan vertragen of stoppen", zegt prof. Eggan.
"De ontdekking die we hebben gedaan suggereert een duidelijke benadering voor het ontwikkelen van een mogelijke therapie voor ALS - een die zou ingrijpen bij alle individuen, op een zeer klein aantal na, ongeacht de genetische oorzaak van hun ziekte."
Prof. Kevin Eggan
