Vetcellen kunnen verklaren waarom melanoom 'agressief en gewelddadig' wordt
Nieuw onderzoek heeft misschien het antwoord gevonden op een vraag die wetenschappers al jaren bezighoudt: wat maakt melanoom ‘agressief en gewelddadig’? Het antwoord brengt enkele belangrijke therapeutische implicaties met zich mee.
Ondanks dat het slechts 1% van alle huidkankers uitmaakt, is melanoom de oorzaak van de meeste aan huidkanker gerelateerde sterfgevallen.
Volgens schattingen van de American Cancer Society zullen artsen in 2019 en in de Verenigde Staten 96.480 nieuwe gevallen van melanoom diagnosticeren en zullen 7.230 mensen aan de ziekte overlijden.
Wanneer de kanker gelokaliseerd of in situ is, is de vooruitzichten voor 5 jaar bijna 100%. Naarmate de kanker vordert, kan het overlevingspercentage echter dalen tot 23%.
Maar wat zorgt ervoor dat melanoom agressief wordt? Een nieuwe studie die in het tijdschrift verschijnt Wetenschapssignalering, heeft een intrigerend antwoord gevonden.
Professor Carmit Levy en Dr. Tamar Golan, van de afdeling Menselijke Genetica en Biochemie aan de Sackler School of Medicine van de Universiteit van Tel Aviv, in Israël, leidden het nieuwe onderzoek.
Hoe vetcellen het melanoom helpen vooruit te gaan
Prof. Levy en collega's verzamelden tientallen weefselmonsters van mensen bij wie de diagnose melanoom was gesteld in het Wolfson Medical Center en het Tel Aviv Medical Center, beide in het grootstedelijk gebied van Tel Aviv.
Bij onderzoek van de biopsiemonsters bleek dat tumoren aanvankelijk in een "laterale" fase in de bovenste epidermale laag van de huid groeien. Hoewel dit stadium proliferatief is, is het zeer goed te behandelen.
Op een bepaald punt komen tumoren echter in een "verticaal", agressiever stadium terecht, waarin ze de diepere huidlagen die vet bevatten, binnendringen. Dus, vroegen de onderzoekers, wat veroorzaakt deze "metastatische switch"?
Klinische analyses van in situ melanoomcellen - van melanoom in het zeer behandelbare stadium - toonden aan dat adipocyten, of vetcellen, die zich gewoonlijk in de diepere huidlagen bevinden, waren gestegen naar de bovenste dermislaag, dichtbij melanoomcellen. Deze gebeurtenis was gecorreleerd met de agressiviteit van de ziekte.
Bovendien toonden co-kweekexperimenten van vetcellen en melanoomcellen aan dat vetcellen twee cytokines uitscheiden die de metastatische omschakeling veroorzaakten.
Ze scheiden namelijk interleukine-6 en tumornecrosefactor-alfa uit, wat cytokinen of eiwitten zijn die het vermogen hebben om genexpressie te veranderen.
"We vroegen ons af wat vetcellen aan het doen waren [in de buurt van melanoomcellen] en begonnen het te onderzoeken", legt prof. Levy uit.
"We plaatsten de vetcellen op een petrischaaltje in de buurt van melanoomcellen en volgden de interacties daartussen."
"Onze experimenten hebben aangetoond dat het belangrijkste effect van cytokines het verminderen van de expressie is van een gen genaamd miRNA 211, dat de expressie remt van een melanoomreceptor van [transformerende groeifactor-beta (TGF-beta)], een eiwit dat altijd aanwezig in de huid ”, meldt prof. Levy.
"De tumor neemt een hoge concentratie TGF-bèta op, waardoor melanoomcellen worden gestimuleerd en agressief worden."
Melanoom terugbrengen naar zijn ‘kalme’ staat
"Het is belangrijk op te merken dat we het proces in het laboratorium omkeerbaar vonden: toen we de vetcellen uit het melanoom verwijderden, kalmeerden de kankercellen en stopten ze met migreren", legt prof. Levy uit.
Dus gebruikten de onderzoekers ook een muismodel van melanoom om te zien of ze dit metastatische proces konden blokkeren. Het onderdrukken van miRNA 211 zorgt ervoor dat het melanoom metastaseert naar verre organen in het lichaam, terwijl het uitdrukken van het gen de metastase stopt.
Prof. Levy en het team gingen verder met het experimenteren met medicijnen die, hoewel ze nooit specifiek werden gebruikt om melanoom te behandelen, het potentieel hadden om cytokines en TGF-bèta te remmen.
"We hebben het over stoffen die momenteel worden bestudeerd als mogelijke behandelingen voor alvleesklierkanker en die ook in klinische onderzoeken worden uitgevoerd voor prostaat-, borst-, eierstok- en blaaskanker", merkt Dr. Golan op.
"We zagen dat ze het metastatische proces in bedwang hielden en dat het melanoom terugkeerde naar zijn relatief‘ kalme ’en slapende toestand."
"We hebben een belangrijke vraag beantwoord die wetenschappers al jaren bezighoudt: wat zorgt ervoor dat melanoom van vorm verandert en agressief en gewelddadig wordt?"
Prof. Carmit Levy
"Opgesloten in de buitenste laag van de huid, de epidermis, melanoom is zeer goed te behandelen; het is nog steeds stadium 1, het is niet de dermis binnengedrongen om zich via de bloedvaten naar andere delen van het lichaam te verspreiden, en het kan eenvoudig worden verwijderd zonder verdere schade ”, vervolgt prof. Levy.
"Melanoom wordt fataal wanneer het‘ wakker wordt ’, kankercellen naar de dermislaag van de huid onder de epidermis sturen en uitzaaien in vitale organen.”
"Het blokkeren van de transformatie van melanoom is tegenwoordig een van de belangrijkste doelen van kankeronderzoek, en we weten nu dat vetcellen bij deze verandering betrokken zijn."
"Onze bevindingen kunnen als basis dienen voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen om de verspreiding van melanoom een halt toe te roepen - therapieën die al bestaan, maar nooit voor dit doel zijn gebruikt", concludeert prof. Levy, eraan toevoegend dat de onderzoekers in de toekomst van plan zijn om werken samen met farmaceutische bedrijven om dergelijke behandelingen te ontwikkelen.
