Alzheimer: dit antilichaam kan hersenletsel stoppen
Antilichamen die giftige eiwitplaques in de hersenen van muizen kunnen verwijderen, kunnen leiden tot behandelingen die de hersenschade als gevolg van de ziekte van Alzheimer stoppen.
Dit was de conclusie die onderzoekers kwamen na onderzoek van antilichamen die zich richten op het apolipoproteïne E (APOE) -eiwit in een muismodel van de ziekte van Alzheimer.
Een van de antilichamen die ze testten, halveerde de hoeveelheid giftige plaques in de hersenen van de muizen.
De onderzoekers suggereren ook dat omdat de antilichamen zich alleen richten op het APOE-eiwit in de plaques en niet op de plaques zelf, ze waarschijnlijk slechts een kleine immuunreactie zouden veroorzaken.
Een grote immuunrespons kan de hersenen echter ontsteken.
De onderzoekers rapporteren hun bevindingen in een paper dat binnenkort in de Journal of Clinical Investigation.
De ziekte van Alzheimer vernietigt hersencellen
De ziekte van Alzheimer doodt neuronen, of hersencellen, en tast geleidelijk ons vermogen aan om te onthouden, na te denken, een gesprek te voeren, beslissingen te nemen en voor onszelf te zorgen.
Het is de belangrijkste vorm van dementie en de zesde belangrijkste doodsoorzaak in de Verenigde Staten, waar 5,7 miljoen mensen met de ziekte leven.
Naarmate de Amerikaanse bevolking ouder wordt, zal de last van de ziekte van Alzheimer en andere vormen van dementie tussen 2018 en 2050 toenemen van $ 277 miljard naar $ 1,1 biljoen.
Hoewel bekend is dat veranderingen in hersenweefsel plaatsvinden voordat de gedragssymptomen van de ziekte van Alzheimer optreden, is het niet duidelijk wat de oorzaak van de ziekte is en er is momenteel geen remedie of behandeling die deze effectief vertraagt.
Naarmate de ziekte vordert, verstoort het metabolisme, herstel en communicatie in en tussen hersencellen, waardoor ze geleidelijk stoppen met werken en afsterven.
Giftige eiwitplaques
Door het onderzoeken van hersenweefsel van mensen die Alzheimer hadden toen ze stierven, hebben onderzoekers veel geleerd over de moleculaire en biologische veranderingen die optreden naarmate de ziekte voortschrijdt.
Een kenmerk van de ziekte van Alzheimer zijn afzettingen of plaques van eiwitten die zich buiten de hersencellen ophopen en hun functie verstoren.
Het belangrijkste bestanddeel van de plaques zijn fragmenten van een natuurlijk voorkomend amyloïde voorlopereiwit, waarvan er één - bèta-amyloïde 42 genoemd - wordt beschouwd als bijzonder giftig voor hersencellen.
"Veel mensen", legt senior studie-auteur David Holtzman uit, die hoogleraar en hoofd van de afdeling Neurologie is aan de Washington University School of Medicine in St. Louis, MO, "bouwen amyloïde op gedurende vele jaren, en de hersenen kunnen dat gewoon" ik kom er niet vanaf. "
Prof. Holtzman en zijn team willen graag een manier vinden om de plaques uit de hersenen te verwijderen, bij voorkeur voordat ze de kans krijgen om de schade toe te brengen die de hersenfunctie verstoort.
Gericht op het APOE-eiwit
Het dragen van een variant van het APOE-gen is een van de sterkste risicofactoren voor het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer.
Het dragen van een variant die het risico op een ziekte verhoogt, is niet hetzelfde als het erven van de ziekte. Sommige mensen hebben mogelijk de variant met een hoger risico van het gen en ontwikkelen de ziekte nooit.
Het APOE-gen instrueert cellen hoe ze het APOE-eiwit moeten maken, dat vervolgens wordt gecombineerd met lipiden om lipoproteïnen te maken die cholesterol en andere vetten in het bloed helpen transporteren. Dit is belangrijk voor het gezond houden van bloedvaten en het voorkomen van hart- en vaatziekten.
Het dragen van de e4-versie van APOE verhoogt echter het risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer. Hoewel het niet duidelijk is hoe dit verband houdt met de oorzaak van de ziekte, hebben wetenschappers ontdekt dat het verband houdt met meer amyloïde plaques in de hersenen. De amyloïde plaques bevatten ook kleine hoeveelheden van het APOE-eiwit.
In eerder werk toonden prof.Holtzman en collega's aan hoe een op DNA gebaseerd molecuul bekend als een 'antisense oligonucleotide' - dat de productie van het APOE-eiwit verstoort - hersenschade halveerde in een muismodel van de ziekte van Alzheimer.
Hoewel het verminderen van de schade veroorzaakt door de plaques een belangrijke prestatie is, zou het nog beter zijn om ze helemaal te verwijderen. Daarom begon het team aan de nieuwe studie.
Richten op het APOE-eiwit met antilichamen
Toen ze onderzochten hoe antilichamen zouden kunnen helpen, ontdekten de onderzoekers dat er een groep is die zich hecht aan het APOE-eiwit. Dit is een actie die patrouillerende immuuncellen oproept om het antilichaam en het aangehechte eiwit te verwijderen.
Dit leidde ertoe dat ze zich afvroegen of het oproepen van immuuncellen om antilichamen die aan het APOE-eiwit in de plaques zijn gebonden, af te voeren, ook het toxische amyloïde-eiwit zou kunnen wegvoeren.
Ze besloten het idee te testen bij muizen die een menselijk APOE-gen droegen en die genetisch waren gemanipuleerd om giftige amyloïde plaques te ontwikkelen.
De onderzoekers ontwikkelden een groep antilichamen die het menselijke APOE-eiwit kunnen herkennen en eraan hechten.
Ze plaatsten de muizen in verschillende groepen en gaven ze wekelijks injecties. Elke groep kreeg een ander antilichaam, de ene groep kreeg een placebo. Dit duurde 6 weken, waarna de onderzoekers de hersenen van de muizen onderzochten.
De resultaten toonden aan dat plaque-niveaus werden gehalveerd in de groep muizen die een antilichaam genaamd HAE-4 kregen.
De onderzoekers ontdekten ook dat het antilichaam alleen het APOE-eiwit in de hersenen beïnvloedde; het had geen invloed op de bloedspiegels. Dit was een significant - zij het enigszins mysterieus - resultaat, gezien de belangrijke rol die het APOE-eiwit speelt in het bloedtransport van vetten en cholesterol.
Potentieel voor verminderde bijwerkingen
Toen ze verder onderzochten, ontdekten de onderzoekers dat de structuur van het APOE-eiwit in hersenplaques anders is dan die van het APOE-eiwit in het bloed.
"Het HAE-4-antilichaam herkende alleen de vorm die aan de plaques in de hersenen vastzat", legt prof. Holtzman uit.
Er zijn al proeven aan de gang met antilichamen die plaques zouden kunnen verwijderen. De onderzoekers wijzen er echter op dat veel van dit antilichamen zijn die zich binden aan de meeste moleculen in de giftige afzettingen. Daarom kunnen ze een aanzienlijke immuunreactie veroorzaken die de hersenen doet ontsteken.
Prof. Holtzman zegt dat hun hoop is dat ze, door antilichamen te gebruiken die alleen binden aan het APOE-eiwit in de hersenen, er nog steeds in zullen slagen om plaques te verwijderen, maar vanwege 'minder immuunactivatie [...] zien we misschien niet de ongewenste kant. Effecten."
Hij en zijn collega's beginnen nu met verder onderzoek om antilichamen te ontdekken die hetzelfde effect hebben als ze bij de muizen zagen en veilig zijn voor gebruik bij mensen.
"Door plaques te verwijderen, als we vroeg genoeg beginnen, kunnen we mogelijk de veranderingen in de hersenen stoppen die leiden tot vergeetachtigheid, verwarring en cognitieve achteruitgang."
Prof.David Holtzman
Sommige auteurs hebben hun interesse getoond in een octrooi dat is ingediend samen met Denali Therapeutics, die heeft bijgedragen aan de ontwikkeling van de antilichamen en de studie gedeeltelijk heeft gefinancierd. Prof. Holtzman adviseert ook voor het bedrijf, net als voor een aantal andere biotechnologiebedrijven.
