De ontdekking van stamcellen zou behandelingen voor leukemie en andere ziekten kunnen verbeteren
Het onvermogen om menselijke bloedstamcellen, of hematopoëtische stamcellen (HSC's), zichzelf te vernieuwen in het laboratorium, remt de voortgang bij de behandeling van leukemie en andere bloedziekten.
Nu suggereert een nieuwe studie van de University of California, Los Angeles (UCLA) dat het antwoord misschien in een bepaald eiwit ligt - waarvan de activering HSC's in kweek enorm kan uitbreiden.
Het UCLA-team ontdekte dat een eiwit genaamd MLLT3 een belangrijke regulator is van de HSC-functie. Het eiwit is in hoge concentraties aanwezig in de HSC's van menselijke foetussen, pasgeborenen en volwassenen. Gekweekte HSC's hebben echter lage niveaus van MLLT3.
In een recent Natuur papier, rapporteren de onderzoekers hoe het manipuleren van het gen dat verantwoordelijk is voor het maken van het eiwit leidde tot een "meer dan 12-voudige uitbreiding van transplanteerbare" HSC's.
De senior auteur van het studiepapier is Hanna K. A. Mikkola, hoogleraar moleculaire, cel- en ontwikkelingsbiologie aan de UCLA. Ze bestudeert al meer dan 20 jaar HSC's.
"Hoewel we in de loop der jaren veel hebben geleerd over de biologie van deze cellen", zegt Mikkola, "is er nog een belangrijke uitdaging gebleven: ervoor zorgen dat [HSC's] zichzelf vernieuwen in het laboratorium."
"We moeten dit obstakel overwinnen om het veld vooruit te helpen", voegt ze eraan toe.
HSC's hebben een krachtig vermogen nodig om zichzelf te repliceren
Alle weefsels en cellen van het lichaam zijn afhankelijk van bloedcellen voor voeding en bescherming. Om zo'n meedogenloze en zware taak te vervullen, moeten bloedcellen zichzelf kunnen aanvullen. Bij volwassenen hebben bloedcellen en huidcellen de grootste aanvullingscapaciteit van elk weefsel.
Het maken van nieuwe bloedcellen valt onder HSC's. Elke dag maakt het menselijk lichaam miljarden nieuwe bloedcellen aan, dankzij HSC's, die ook immuuncellen maken.
HSC's bevinden zich in het beenmerg, waar ze zichzelf vernieuwen en uitgroeien tot verschillende soorten bloed en immuuncellen.
Mensen met bepaalde ziekten van het bloed of immuunsysteem - zoals leukemie - hebben nieuwe voorraden HSC's nodig om nieuwe cellen te maken. Al decennia lang hebben artsen beenmergtransplantaties gebruikt om hun voorraden te stimuleren.
Er zijn echter grenzen aan de mate waarin beenmergtransplantaties uitkomst kunnen bieden. Het is bijvoorbeeld niet altijd mogelijk om een passende donor te vinden, of het lichaam van de ontvanger kan de getransplanteerde cellen afstoten.
Een ander probleem dat zich kan voordoen, is dat het aantal getransplanteerde HSC's mogelijk niet voldoende is om voldoende bloed of immuuncellen te genereren om de ziekte te behandelen.
Het probleem met gekweekte HSC's
Wetenschappers hebben geprobeerd HSC's in het laboratorium te kweken als alternatief voor beenmergtransplantaties. Verschillende pogingen om gekweekte HSC's te transplanteren, hebben echter een veelvoorkomend probleem opgeleverd: HSC's die wetenschappers uit het beenmerg hebben verwijderd, verliezen al snel hun vermogen tot zelfvernieuwing in kweek.
Zodra HSC's het vermogen verliezen om nieuwe kopieën van zichzelf te maken, is de enige toekomst die ze hebben het differentiëren in gespecialiseerde cellen of sterven.
Voor de nieuwe studie keken prof.Mikkola en haar team naar wat er met genen gebeurde toen de HSC's hun vermogen tot zelfvernieuwing in het laboratorium verloren.
Ze zagen dat sommige genen uitschakelden toen dit gebeurde. De genen die uitschakelden, varieerden naargelang het type cel dat de HSC's vormden.
Om het van dichterbij te bekijken, genereerde het team HSC-achtige cellen uit volwassen pluripotente stamcellen die zichzelf niet konden repliceren en observeerde vervolgens hun genactiviteit.
Dit experiment toonde aan dat er een sterk verband was tussen het zelfvernieuwingsvermogen van HSC's en de activiteit van de MLLT3 gen.
Actief MLLT3 is een noodzakelijke voorwaarde
Het lijkt erop dat hoge expressie van MLLT3 zorgt voor een overvloedige toevoer van zijn proteïne, die de instructies draagt die nodig zijn voor HSC's om zichzelf te vernieuwen.
Het eiwit helpt de machine van de HSC te blijven werken terwijl de cel een kopie van zichzelf maakt.
Verdere experimenten lieten zien dat het inbrengen van een actief MLLT3 gen in de kern van HSC's in laboratoriumcultuur hun vermogen tot zelfreplicatie met een factor 12 vergroot.
"Als we nadenken over de hoeveelheid bloedstamcellen die nodig zijn om een patiënt te behandelen, is dat een aanzienlijk aantal."
Prof. Hanna K. A. Mikkola
Andere studies die hebben geprobeerd om HSC's zichzelf te laten vernieuwen in kweek, hebben kleine moleculen gebruikt. Prof. Mikkola en haar team ondervonden echter problemen met die aanpak.
Ze ontdekten dat de cellen niet in staat waren om de niveaus van MLLT3-eiwit op peil te houden, en ze werkten niet goed toen het team ze in muizen transplanteerde.
Combinatie van de twee methoden
Het team ontdekte dat het combineren van de methode van kleine moleculen met MLLT3 genactivering genereerde HSC's die op de juiste manier in het beenmerg bij muizen integreerden.
Die HSC's produceerden ook alle juiste soorten bloedcellen en behielden hun vermogen om zichzelf te vernieuwen.
Een zorg die wetenschappers hebben over het produceren van transplanteerbare HSC's in het laboratorium, is ervoor te zorgen dat ze correct werken als ze eenmaal in het lichaam zijn.
De HSC's moeten zichzelf in het juiste tempo kunnen repliceren en ze mogen geen mutaties krijgen die kunnen leiden tot ziekten zoals leukemie.
Het lijkt erop dat het garanderen van stabiele niveaus van MLLT3-eiwit aan deze vereisten voldoet.
De onderzoekers werken nu aan manipulatiemethoden MLLT3 veiliger en gemakkelijker.
