Wetenschappers synthetiseren antikankermedicijn in 'landmark discovery'
In wat ze een "ongekende prestatie" hebben genoemd, zijn onderzoekers erin geslaagd een krachtige antikankerverbinding te synthetiseren. Wetenschappers proberen deze prestatie al meer dan drie decennia te bereiken.
Yoshito Kishi, de Morris Loeb Professor of Chemistry in de Department of Chemistry and Chemical Biology aan de Harvard University in Cambridge, MA, is de hoofdonderzoeker van deze wetenschappelijke onderneming, en de verbinding in kwestie is een soort zogenaamd halichondrine.
Halichondrins komen van nature voor in de zeespons Halichondria okadai. Een team van Japanse onderzoekers ontdekte het in zijn natuurlijke staat 33 jaar geleden.
In zeesponzen hebben wetenschappers echter alleen halichondrine in minuscule hoeveelheden gevonden.
Om de farmacologische eigenschappen en het biologische gedrag ervan te bestuderen, en om de antikankereffecten te testen, hadden onderzoekers grotere hoeveelheden nodig.
Het team heeft in het verleden op kleine schaal een methode ontwikkeld om halichondrine B, een lid van de halichondrinefamilie van moleculen, te synthetiseren. Sindsdien proberen ze het proces op te schalen. De structuur van dit molecuul maakte het echter bijzonder moeilijk om opnieuw te creëren.
Concreet heeft het E7130-molecuul 31 chirale centra die resulteren in ongeveer 4 miljard manieren waarop de synthese fout kan gaan.
Het belang van halichondrine
Toen onderzoekers het voor het eerst ontdekten, "realiseerden ze zich dat de halichondrines er buitengewoon krachtig uitzagen", legt co-auteur Takashi Owa uit.
“Vanwege de zeer unieke structuur van het natuurlijke product waren veel mensen geïnteresseerd in het werkingsmechanisme, en de onderzoekers wilden een klinische studie doen, maar door een gebrek aan geneesmiddelen konden ze dit niet doen. Dus 30 jaar zijn verstreken ”, vervolgt hij.
Owa is ook de Chief Medicine Creation Officer en Chief Discovery Officer bij de oncologie-businessgroep van Eisai. Eisai is een Japans farmaceutisch bedrijf dat 3 jaar met wetenschappers van Harvard heeft samengewerkt om de synthese te bereiken.
Nu hebben prof. Kishi en collega's deze obstakels overwonnen en "een totale synthese bereikt van […] E7130" op een schaal groter dan 10 gram met een zuiverheid van meer dan 99,8%.
Ze beschrijven hun bevindingen in het tijdschrift Wetenschappelijke rapporten.
‘Ongekende prestatie van synthese’
In 1992 synthetiseerden prof. Kishi en team voor het eerst halichondrine B. In 2010 kwam een vereenvoudigde versie van het molecuul - eribulin genaamd - beschikbaar voor de behandeling van uitgezaaide borstkanker en liposarcoom.
Echter, "[i] n 1992 was het ondenkbaar om een gramhoeveelheid van een halichondrine te synthetiseren", zegt prof. Kishi. Maar nu is "de organische synthese tot dat niveau gevorderd, zelfs met moleculaire complexiteit die enkele jaren geleden onaantastbaar was."
"We zijn erg blij om te zien dat onze fundamentele chemie-ontdekkingen het nu mogelijk hebben gemaakt om deze verbinding op grote schaal te synthetiseren", voegt prof. Kishi toe.
"Het is echt een ongekende prestatie van totale synthese, een speciale [...] Niemand is in staat geweest om halichondrines te produceren op een schaal van 10 gram - één milligram, dat is het."
Takashi Owa
Het onderzoeksteam "heeft een opmerkelijke totale synthese voltooid, waardoor we een klinische proef met E7130 kunnen starten", vervolgt Owa.
In hun paper beschrijven de wetenschappers ook nieuwe inzichten in het werkingsmechanisme van E7130. In het verleden hebben onderzoekers aangetoond dat halichondrines microtubuli kunnen remmen en daardoor antikanker eigenschappen kunnen uitoefenen. Maar E7130 heeft ook unieke effecten; het verandert de tumoromgeving, wat de werking van andere kankermedicijnen kan verbeteren.
