Wetenschappers ontdekken wat ontstekingen bij IBD veroorzaakt
Onderzoekers hebben onlangs een mechanisme geïdentificeerd dat darmontsteking reguleert bij inflammatoire darmaandoeningen. De ontdekking kan leiden tot een betere behandeling en diagnose van sommige aandoeningen, zoals colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn.
Onderzoekers van het Sanford Burnham Prebys (SBP) Medical Discovery Institute in La Jolla, CA, en het Technion-Israel Institute of Technology in Haifa hebben een rol geïdentificeerd voor een eiwit genaamd RNF5, dat overvloedig aanwezig is in cellen in de darm.
Ze ontdekten dat RNF5 de activiteit van S100A8 regelt, een eiwit waarvan al bekend is dat het een promotor van ontsteking is.
Door de RNF5 gen in muizen, ontdekten de wetenschappers dat RNF5 S100A8 stabiel houdt in cellen van de darmwand, en dat de afwezigheid ervan de pro-inflammatoire kracht van S100A8 ontketent.
De onderzoekers rapporteren hun nieuwe bevindingen in een studiepaper dat in het tijdschrift voorkomt Celrapporten.
Inflammatoire darmaandoening (IBD) is de algemene term voor een verzameling aandoeningen die het maagdarmkanaal of de darmen voortdurend ontsteken.
Er zijn twee hoofdtypen IBD: de ziekte van Crohn, die elk deel van de darm tussen de mond en de anus kan ontsteken; en colitis ulcerosa, die voornamelijk de dikke darm treft.
Een ‘dringende behoefte’ aan nieuwe IBD-behandelingen
IBD kan symptomen veroorzaken die op hun beurt ongemak, pijn en angst veroorzaken. Deze omvatten: diarree, obstipatie, rectale bloeding, buikpijn en krampen, en een plotselinge en dringende behoefte om naar de badkamer te gaan.
Volgens de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) melden ongeveer 3 miljoen volwassenen in de Verenigde Staten dat ze de diagnose IBD hebben gekregen.
De huidige behandelingen werken niet in alle gevallen en kunnen na verloop van tijd ook minder effectief worden.
"Mensen met IBD hebben dringend nieuwe behandelingen nodig", zegt senior onderzoeker Ze'ev A. Ronai, een professor in het door het NCI aangewezen kankercentrum bij SBP.
Ondanks dat al enige tijd bekend is dat inflammatoire eiwitten betrokken zijn bij IBD, is het onderliggende aandrijfmechanisme een mysterie gebleven.
De recente bevindingen hebben bijgedragen aan het oplossen van een groot deel van dat mysterie en zouden nu moeten leiden tot meer consistente gerichte behandelingen.
RNF5 matigt ontstekingsbevorderende S100A8
Prof. Ronai en team merkten op dat muizen de RNF5 gen had weinig darmontsteking. Ze ontwikkelden echter acute colitis bij blootstelling aan dextran-natriumsulfaat, een stof die ontstekingen veroorzaakt. Deze test suggereerde dat RNF5 een sleutelrol zou kunnen spelen bij het stoppen van ontstekingen.
De onderzoekers zochten vervolgens naar pro-inflammatoire eiwitten die RNF5 mogelijk onder controle zou houden en besloten dat de meest waarschijnlijke kandidaat S100A8 was, die al aan verschillende ontstekingsaandoeningen was gekoppeld en ook wordt gebruikt als een biomarker voor het helpen van IBD-diagnose.
De RNF5-gedeleteerde muizen hadden ook hogere niveaus van S100A8 in hun bloed en in de cellen in hun darmen. Door de muizen S100A8-neutraliserende antilichamen te geven, stopte ook de symptomen van acute colitis, wat de rol van het eiwit bij het aansturen van ontstekingen bevestigt.
"Onze bevindingen", zegt prof. Ronai, "geven aan dat RNF5 het slot is dat een belangrijk inflammatoir eiwit onder controle houdt."
Het slot doorbreken is als het openen van "de doos van Pandora", voegt hij eraan toe, en het resultaat is dat "S100A8 vrijkomt om een ontsteking te veroorzaken."
Resultaten bevestigd in menselijke monsters
In een laatste reeks experimenten bevestigden de onderzoekers hun bevindingen in menselijke darmmonsters. Ze testten weefselmonsters die waren genomen uit de darmen van 19 mensen met colitis ulcerosa en vergeleken de resultaten met tests op gezond weefsel.
Uit de tests bleek dat lage RNF5- en hoge S100A8-niveaus correleerden met de ernst van de ziekte, wat de bevindingen van de RNF5verwijderde muizen.
De resultaten zijn consistent met het idee dat IBD zou kunnen reageren op medicijnen die S100A8 deactiveren of RNF5 reguleren, suggereert prof. Ronai.
"RNF5 lijkt ook een potentiële voorspeller te zijn van de ernst van de ziekte, en zou kunnen worden gebruikt als een diagnostische marker", concludeert hij.
"Toen we S100A8 eenmaal hadden geïdentificeerd als een eiwit dat wordt gereguleerd door RNF5 in de cellen in de darm, realiseerden we ons dat we mogelijk een belangrijke speler in IBD hadden geïdentificeerd."
Prof. Ze’ev A. Ronai
