Wetenschappers ontdekken antiverouderingspotentieel in oude medicijnen
Klinische onderzoeken zijn aan de gang om te testen of rapamycine, een medicijn dat decennialang als immuunonderdrukker heeft gediend, ook kanker en neurodegeneratie kan behandelen. Wetenschappers zijn ook geïnteresseerd in het onderzoeken van de antiverouderingseigenschappen.
Rapamycin dankt zijn naam aan Rapa Nui, de oorspronkelijke term voor Paaseiland. In de jaren zestig gingen wetenschappers naar het eiland op zoek naar nieuwe antimicrobiële stoffen. Ze ontdekten dat de bodem van het eiland bacteriën herbergt die "een verbinding met opmerkelijke schimmelwerende, immunosuppressieve en antitumorale eigenschappen" bevatten.
Wetenschappers hebben jarenlang gedacht dat rapamycine het grootste deel van zijn effect uitoefent door het correct genoemde mechanistische doelwit van rapamycine (mTOR) te blokkeren. Ze vermoedden echter ook dat het medicijn meer zou kunnen werken dan alleen deze celsignaleringsroute.
Door een tweede celdoelwit voor rapamycine bloot te leggen, biedt een recente studie waardevolle inzichten in het potentieel van het medicijn als neuroprotectief middel tegen veroudering.
Het tweede doelwit is een eiwit dat transient receptor potential mucolipine 1 (TRPML1) wordt genoemd. Het richten op TRPML1 lijkt een recyclingproces te stimuleren dat voorkomt dat cellen verstopt raken met afvalmateriaal en defecte eiwitten.
Ophoping van defecte eiwitten in cellen is een kenmerk van veroudering. Het is ook een kenmerk van de ziekte van Alzheimer, Parkinson en andere neurodegeneratieve ziekten.
De studie is het werk van onderzoekers van de Universiteit van Michigan in Ann Arbor en de Zhejiang University of Technology in China. Ze rapporteren hun bevindingen in een recent PLOS Biology papier.
De hoofdonderzoeker is Haoxing Xu, die toezicht houdt op een laboratorium van de afdeling Moleculaire, Cellulaire en Ontwikkelingsbiologie van de Universiteit van Michigan.
"De identificatie van een nieuw doelwit van rapamycine biedt inzicht in de ontwikkeling van de volgende generatie rapamycine, die een specifieker effect zal hebben op neurodegeneratieve ziekten", zegt co-hoofdonderzoeker Wei Chen, die in het laboratorium van Xu werkt.
Rapamycin en autofagie
Sinds de ontdekking van rapamycine zijn de verschillende toepassingen ervan als immuunonderdrukker uitgebreid van het voorkomen van immuunafstoting van orgaantransplantaties tot de coating van stents die open kransslagaders ondersteunen.
De Food and Drug Administration (FDA) heeft ook verschillende rapamycinederivaten, of "rapalogs", goedgekeurd voor klinische onderzoeken om hun doeltreffendheid te evalueren bij het bestrijden van kankercellen en het behandelen van neurodegeneratieve ziekten. Bovendien hebben studies bij zoogdieren, vliegen en andere organismen aangetoond dat rapamycine de levensduur kan verlengen.
Wanneer rapamycine mTOR blokkeert, stopt het de celgroei. Daarom zijn medicijnontwikkelaars geïnteresseerd in het potentieel ervan als antikankermiddel, omdat ongecontroleerde celgroei een primair kenmerk van kanker is.
Het blokkeren van mTOR zet echter ook autofagie in beweging. Autofagie is een ander celproces dat beschadigde celcomponenten en eiwitten opruimt en recyclet die de verkeerde vorm hebben en niet correct werken.
Autofagie is afhankelijk van celrecyclingcompartimenten, lysosomen genaamd, om de afvalmaterialen af te breken tot moleculaire bouwstenen die de cel weer kan gebruiken.
"De belangrijkste functie van het lysosoom is om de gezonde toestand van de cel te behouden, omdat het de schadelijke stoffen in de cel afbreekt", legt co-hoofdonderzoeker Xiaoli Zhang uit, die ook in het laboratorium van Xu werkt.
"Tijdens stresssituaties", voegt ze eraan toe, "kan autofagie leiden tot [...] celoverleving door disfunctionele componenten af te breken en de bouwstenen van cellen te leveren, zoals aminozuren en lipiden."
TRPML1 en lysosomen
TRPML1 is een eiwit dat op het oppervlak van lysosomen zit en fungeert als kanaal voor calciumionen. Het brengt signalen over die de functie van lysosomen regelen.
Het team gebruikte een "lysosome patch clamp" om de rol van TRPML1 te onderzoeken. Met deze zeer geavanceerde techniek kunnen onderzoekers de werking van het kanaal observeren. Het team gebruikte culturen van zoogdier- en menselijke cellen in hun studie.
Met behulp van de patch-clamp kon het team aantonen dat rapamycine het TRPML1-kanaal in de lysosomen van cellen onafhankelijk van mTOR kon openen. Het maakte niet uit of mTOR actief of inactief was; het effect was hetzelfde.
De onderzoekers ontdekten ook dat rapamycine geen autofagie kon veroorzaken in cellen die geen TRPML1 hadden. Dit toonde aan dat rapamycine TRPML1 nodig had om autofagie te verbeteren.
De auteurs concluderen dat "identificatie van TRPML1 als een extra [rapamycine] doelwit, onafhankelijk van mTOR, kan leiden tot een beter mechanistisch begrip van [rapamycine's] effecten op cellulaire klaring."
"We denken dat lysosomaal TRPML1 aanzienlijk kan bijdragen aan de neuroprotectieve en anti-verouderingseffecten van rapamycine", zegt Chen.
“Zonder dit kanaal krijg je neurodegeneratie. Als je het kanaal stimuleert, is het anti-neurodegeneratie. "
Haoxing Xu
