Parkinson: gemodificeerd eiwit werkt als een medicijn
Nieuw onderzoek, gepubliceerd in het tijdschrift Moleculaire neurobiologie, biedt een veelbelovende nieuwe strategie voor het herstellen van functionele niveaus van dopamine in de hersenen: het veranderen van een natuurlijk voorkomend eiwit zodat het hersencellen kan binnendringen en als medicijn kan worden gebruikt.
De ziekte van Parkinson, een progressief slopende neurologische aandoening die ongeveer 1 miljoen mensen in de Verenigde Staten treft, wordt veroorzaakt door het verlies van dopamine-producerende neuronen.
Momenteel zijn onderzoekers op zoek naar strategieën om hun functionaliteit te vervangen of te herstellen, of om de niveaus van dopamine te verhogen, een neurotransmitter die cruciaal is voor het beheersen van beweging.
Recentelijk hebben onderzoekers bijvoorbeeld licht gebruikt om een medicijn onder controle te houden dat bepaalde receptoren in de hersenen blokkeert. Door deze receptoren te blokkeren, wordt dopamine verhoogd.
Andere studies hebben vitamine B-3 gebruikt om de dood van dopamine-producerende neuronen te stoppen of suggereerden dat het verhogen van dopamine alleen in korte uitbarstingen, in plaats van constant, kan helpen om beweging te beheersen.
Nu volgt een nieuwe studie een andere benadering. Voortbouwend op eerder onderzoek dat een eiwit genaamd Nurr1 uitkoos als een veelbelovend medicijndoelwit voor Parkinson, heeft een internationaal team van wetenschappers het eiwit zo veranderd dat het de hersencellen binnendringt.
In deze vorm kan het van nature voorkomende eiwit dopaminerge neuronen helpen overleven, verklaren de wetenschappers in hun paper, waarvan de eerste auteur Dennis Paliga was, van de werkgroep Molecular Neurobiochemistry van de Ruhr-Universität Bochum in Duitsland.
Wijziging van het Nurr1-eiwit
Paliga en team leggen uit dat Nurr1 een transcriptiefactor is die een vitale rol speelt bij de ontwikkeling en instandhouding van dopamine-producerende neuronen in een hersengebied dat de substantia nigra wordt genoemd.
Eerdere studies waarnaar de auteurs verwijzen, hebben een tekort aan het Nurr1-eiwit gevonden in gevallen van de ziekte van Parkinson, wat leidt tot de overtuiging dat het aanvullen van Nurr1-niveaus een goede therapeutische strategie zou kunnen zijn.
Transcriptiefactoren helpen cellen zich te ontwikkelen door zich te binden aan het DNA in de kern en te ‘beslissen’ welke genen worden gedecodeerd zodat ze eiwitten vormen.
In zijn natuurlijke vorm kan Nurr1 echter geen cellen van buitenaf binnendringen. Dus, Paliga en het team zochten naar manieren om het een "signaalboost" te geven die het ertoe zou aanzetten om dit te doen.
Bevestiging van een eiwitfragment gemaakt uit de bacterie Bacillus anthracis naar Nurr1 bleek de "boost" te zijn waarnaar de onderzoekers op zoek waren.
"Het fragment van bacterieel eiwit dat we gebruikten, veroorzaakt geen ziekten", zegt de corresponderende auteur Rolf Heumann. "[I] t bevat alleen de opdracht om iets naar de cel te transporteren", voegt hij eraan toe.
Wanneer het gemodificeerde eiwit de cel binnenkomt, maakt het zichzelf los van het bacteriële eiwitfragment, vrij om zich te richten op de genen die de productie van dopamine in gang zetten.
Hoe veranderde Nurr1 neurodegeneratie stopt
Meer specifiek onthulden verdere laboratoriumtests door Paliga en collega's dat het toedienen van de gemodificeerde versie van Nurr1 de niveaus van een enzym verhoogde dat essentieel is voor dopaminesynthese, een proces dat vaak wordt verstoord bij Parkinson.
Het enzym wordt tyrosinehydroxylase genoemd. Celkweken hebben aangetoond dat met Nurr1 behandelde cellen meer van dit enzym produceerden dan hun onbehandelde tegenhangers. Het behandelen van de cellen met het eiwit verminderde echter ook de productie van een ander eiwit dat bekend staat als Nur77, dat celdood reguleert.
Ten slotte testten de onderzoekers het effect van Nurr1 op dopamine-producerende neuronen die waren behandeld met een neurotoxine om de effecten van de ziekte van Parkinson te simuleren. De gemodificeerde Nurr1 stopte de degeneratie van de neuronen.
"Deze bevindingen", leggen de auteurs van het onderzoek uit, "kunnen relevant zijn voor de nucleaire afgifte van Nurr1-transcriptiefactor in de context van op proteïne gebaseerde behandelingen bij de ziekte van Parkinson."
Studie co-auteur Sebastian Neumann - die is aangesloten bij de werkgroep Moleculaire Neurobiochemie - geeft ook commentaar op de bevindingen.
"We hopen dat we zo de weg kunnen effenen voor een nieuwe Parkinson-therapie [...] Toch kan ons Nurr1-fusie-eiwit slechts de start van de ontwikkeling van een nieuwe benadering zijn."
Sebastian Neumann
"Er moeten nog veel stappen worden gezet om duidelijk te maken of het gemodificeerde eiwit specifiek de juiste cellen in de hersenen bereikt en hoe het kan worden toegepast", besluit Neumann.
