Het nieuwe medicijn tegen de ziekte van Alzheimer doorstaat de eerste fase van het testen op mensen
Een nieuw medicijn voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer heeft met succes de eerste fase van testen op mensen doorstaan. Preklinische studies hadden al aangetoond dat het medicijn het geheugen en andere symptomen van de ziekte van Alzheimer bij oudere muizen zou kunnen verbeteren.
Onderzoekers van Forschungszentrum Jülich en Heinrich Heine University Düsseldorf, beide in Duitsland, ontwikkelden het kandidaat-medicijn, dat voorlopig de naam PRI-002 draagt.
PRI-002 elimineert giftige bèta-amyloïde oligomeren, de zelfreplicerende eiwitten waarvan wetenschappers vermoeden dat ze de ziekte van Alzheimer veroorzaken en bevorderen.
Het team had eerder aangetoond dat het medicijn de tekenen en symptomen aanzienlijk kon verminderen bij oudere muizen die genetisch waren gemanipuleerd om een Alzheimer-achtige ziekte te ontwikkelen door de insertie van een mutant menselijk gen.
Die preklinische studie stond in 2018 online in het tijdschrift Moleculaire neurobiologie.
In de daaropvolgende, onlangs voltooide klinische fase 1-studie slikten gezonde vrijwilligers gedurende 4 weken dagelijkse doses PRI-002. De resultaten laten zien dat het medicijn veilig is voor menselijk gebruik.
Door deze testfase bij mensen te doorstaan, kan het kandidaat-medicijn nu doorgaan naar een fase 2-studie om de effectiviteit ervan bij mensen met de ziekte van Alzheimer te evalueren.
"Ons volgende doel is het bewijzen van werkzaamheid bij patiënten", zegt prof. Dr. Dieter Willbold, die directeur is van het Structural Biochemistry Institute van Forschungszentrum Jülich en het Institute of Physical Biology van Heinrich Heine University Düsseldorf.
Hij en zijn collega's zijn van plan om de volgende fase van klinische tests voort te zetten via Priavoid, een privébedrijf dat zij en anderen van beide onderzoekscentra in 2017 hebben opgericht om geneesmiddelen te ontwikkelen voor de behandeling van ernstige neurologische aandoeningen.
Alzheimer en bèta-amyloïde oligomeren
De ziekte van Alzheimer is de belangrijkste oorzaak van dementie. Het vernietigt geleidelijk het vermogen van mensen om te denken, zich te herinneren, met anderen om te gaan en een onafhankelijk leven te leiden door hun hersencellen te doden.
De laatste cijfers van de Alzheimer Association suggereren dat er nu 5,8 miljoen mensen met de ziekte van Alzheimer in de Verenigde Staten leven.
Wetenschappers zijn het er onlangs over eens dat klonten bèta-amyloïde oligomeren de meest waarschijnlijke oorzaak zijn van de ziekte van Alzheimer.
Deze oligomeren zijn een toxische, geaggregeerde vorm van natuurlijk voorkomende bèta-amyloïde monomeren, die niet giftig zijn. Het komt zelden voor dat de monomeren zich samenvoegen tot oligomeren. De kans op zeldzame gebeurtenissen neemt echter toe met de tijd, wat waarschijnlijk de reden is waarom leeftijd de grootste risicofactor is voor de ziekte van Alzheimer.
Beta-amyloïde oligomeren verstoren zenuwcellen en verhinderen dat ze goed werken. Ze kunnen zich gemakkelijk vermenigvuldigen en door de hersenen reizen.
Veel kandidaat-geneesmiddelen voor de ziekte van Alzheimer die in preklinische onderzoeken veelbelovend zijn gebleken, zijn niet geslaagd voor proeven bij mensen die de werkzaamheid en veiligheid bevestigen. Ze hebben geen verbeteringen in geheugen en denken aangetoond.
Prof. Willbold zegt dat de waarschijnlijke reden hiervoor is dat die onderzoeken ofwel enzymen gebruikten om de vorming van bèta-amyloïde monomeren uit voorlopereiwit te verminderen, ofwel antilichamen gebruikten om het immuunsysteem bèta-amyloïde te laten aanvallen.
Nieuw medicijn pakt oligomeren rechtstreeks aan
PRI-002 werkt op een andere manier. Het zorgt ervoor dat de bèta-amyloïde oligomeren weer uiteenvallen in niet-toxische monomeren. Op deze manier richt het zich rechtstreeks op de oligomeren zonder het immuunsysteem te hoeven betrekken.
Een ander voordeel van PRI-002 is dat het tot een nieuwe klasse van geneesmiddelen behoort, D-peptide genaamd. Deze verbindingen zijn spiegelbeelden van hun natuurlijk voorkomende equivalenten, een eigenschap die het voor het lichaam moeilijker maakt om ze te elimineren.
Deze eigenschap geeft PRI-002 een betere kans om in de hersenen te komen en zijn werk te doen voordat het lichaam er vanaf kan komen. Het betekent ook dat het stabiel genoeg is om als een oraal medicijn in te nemen - in tablet- of capsulevorm - wat een methode is die gemakkelijker is voor oudere mensen.
De fase 1-studie van PRI-002 voltooide twee fasen: enkele administratieve dosis (SAD) en meervoudige administratieve dosis (MAD). De SAD-fase, die eindigde in juli 2018, bewees dat een enkele dosis van het medicijn veilig was en goed werd verdragen.
De onderzoekers hebben nu gemeld dat de MAD-fase in april 2019 is afgerond.
Ze merken op dat oraal toegediende dagelijkse doses tot 320 milligram PRI-002 "uitstekende veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetische profielen" vertoonden.
In de preklinische onderzoeken kon het team "aantonen dat muizen met symptomen die vergelijkbaar zijn met de ziekte van Alzheimer, een verbetering in cognitieve prestaties vertoonden na behandeling met PRI-002", zegt Dr. Janine Kutzsche, een wetenschapper die samenwerkt met Prof. Willbold.
De verbeteringen waren zo groot dat ze de geheugenprestaties van de behandelde muizen niet konden onderscheiden van die van gezonde muizen, voegt ze eraan toe.
Zelfs zeer oude muizen waaraan ze het medicijn gaven, vertoonden verbeteringen in "geheugen- en cognitietekorten", zegt prof. Willbold. "Duidelijk onder niet-preventieve voorwaarden", voegt hij eraan toe.
