Leukemie: beïnvloeden genen hoe mensen op therapie reageren?
Acute myeloïde leukemie, of kanker die het beenmerg aantast, vordert snel. De oorzaken zijn nog niet goed begrepen. Een veel voorkomende behandeling voor dit type leukemie is chemotherapie, maar sommige mensen reageren er beter op dan anderen. Een nieuwe studie legt uit waarom dat zo is.
Volgens een recente studie - waarvan de bevindingen nu in het tijdschrift verschijnen JCI Insight - de chemotherapiebenadering voor acute myeloïde leukemie (AML) heeft een responspercentage van 40-70 procent.
Echter, "meer dan de helft van de patiënten hervalt binnen 3 jaar."
Wat zorgt ervoor dat sommige mensen beter reageren op de behandeling en wie zal er minder snel een terugval ervaren na therapie?
Eerste studie auteur Dr.Irum Khan en zijn collega's van de Universiteit van Illinois in Chicago (UIC) rapporteren dat ongeveer een derde van de mensen met de diagnose AML een specifieke variant heeft van een gen genaamd NPM1, en het zijn deze mensen die een betere respons hebben. tot behandeling.
In hun onderzoek laten de onderzoekers zien hoe de NPM1-mutatie mensen met AML ten goede komt, en bespreken ze hoe hun bevindingen kunnen leiden tot een betere, efficiëntere therapie voor deze aandoening.
Een belangrijke genetische mutatie
Zoals de onderzoekers uitleggen, werd het verband tussen de NPM1-genmutatie en de verbeterde respons voor het eerst opgemerkt door UIC-onderzoeker Andrei Gartel en collega's in eerdere studies.
NPM1 codeert voor het eiwit met dezelfde naam, dat op zijn beurt de activiteit reguleert en de positie beïnvloedt van een ander eiwit dat bekend staat als FOXM1. Gewoonlijk houdt het NPM1-eiwit FOXM1 in de celkernen.
Hierdoor kan FOXM1 in kankercellen bepaalde oncogenen activeren, of genen die een rol spelen bij de groei van kanker wanneer ze actief zijn. Mensen met zeer hoge niveaus van FOXM1 zien vaak slechtere resultaten na behandeling.
Bij individuen met de specifieke mutatie in het NPM1-gen, wordt FOXM1 echter uit de celkern 'geduwd' - waar het de genactiviteit kan beïnvloeden - en in het citoplasma, waardoor wordt verzekerd dat dit eiwit 'geïsoleerd' wordt en niet kan interageren met oncogenen.
Dit betekent dat mensen met de NPM1-genmutatie beter reageren op chemotherapie en betere resultaten op de lange termijn ervaren.
Vanwege deze resultaten stelden de UIC-onderzoekers de hypothese dat als ze FOXM1 konden richten en blokkeren bij mensen met AML die niet de gunstige NPM1-genvariant hebben, ze de reacties van die individuen op chemotherapie zouden kunnen verbeteren.
Hoe één eiwit de prognose beïnvloedt
In de nieuwe studie besloten Khan, Gartel en collega's om de mechanismen van het NPM1- en FOXM1-eiwit in gevallen van AML nader te bekijken. Eerst verzamelden en analyseerden ze monsters van beenmergcellen van 77 mensen bij wie deze aandoening was vastgesteld.
De analyse van de onderzoekers bevestigde dat de aanwezigheid van FOXM1 in celkernen geassocieerd was met een slechtere respons op chemotherapie.
“Toen we vervolgens in de medische dossiers van de patiënten keken, zagen we dat degenen met FOXM1 aanwezig in de kern van hun kankercellen slechtere behandelresultaten hadden, hogere percentages chemotherapieresistentie en lagere overlevingspercentages vergeleken met patiënten zonder FOXM1 aanwezig in de kern. . "
Dr. Irum Khan
Ze testten deze resultaten ook in een muismodel van leukemie, met knaagdieren die zijn ontworpen om meer FOXM1 te produceren, wat de ontwikkeling van deze ziekte zou stimuleren.
Toen deze muizen werden behandeld met cytarabine, een chemotherapie-medicijn dat veel wordt gebruikt bij AML-therapie, merkten de onderzoekers dat deze dieren minder goed reageerden op de behandeling, vergeleken met een controlegroep knaagdieren met leukemie maar met normale FOXM1-waarden.
"Onze bevinding suggereert dat overexpressie van FOXM1 direct chemoresistentie [resistentie tegen chemotherapie] induceert, wat overeenkomt met wat we zagen in onze analyse van de FOXM1-niveaus van patiënten en hun behandelingsresultaten", zegt Khan.
De zoektocht naar een betere therapie
Ten slotte gebruikte het onderzoeksteam in vitro experimenten op AML-cellen om de effectiviteit te testen van een nieuw medicijn - ixazomib, dat momenteel wordt gebruikt voor de behandeling van multipel myeloom, een type bloedkanker - bij de behandeling van myeloïde leukemie.
De onderzoekers zagen dat ixazomib veelbelovend was, vooral omdat het FOXM1-activiteit in cellen blokkeerde.
Toen Khan en collega's de AML-cellen behandelden met zowel ixazomib als chemotherapie die doorgaans worden gebruikt om myeloïde leukemie aan te pakken - zoals cytarabine en anthracyclines - stierven de kankercellen veel sneller, vergeleken met wanneer ze alleen standaard chemotherapie toepasten.
"Ixazomib", legt Gartel uit, "produceerde een synergetische chemotherapeutische respons wanneer het werd toegevoegd aan standaard chemotherapie", en voegde eraan toe: "Wij geloven dat dit wordt veroorzaakt doordat ixazomib de activiteit van FOXM1 remt."
Khan benadrukt op zijn beurt dat "[t] hier een echte onvervulde behoefte is aan nieuwe manieren om de resistentie tegen chemotherapie te omzeilen waarmee patiënten die deze gunstige mutatie niet hebben, vaak worden geconfronteerd."
Daarom willen de onderzoekers hun nieuwe strategie voor combinatiemedicijnen verder testen, in de hoop dat ze het in de toekomst kunnen toepassen op personen met AML en een slechte respons op reguliere behandelingen.
"Geneesmiddelen die FOXM1 onderdrukken in combinatie met de standaardbehandeling, zoals ixazomib, zouden tot betere resultaten moeten leiden", zegt Khan, "maar uiteindelijk zullen klinische onderzoeken nodig zijn om deze theorie te bewijzen."
