Hoe een oude mutatie mensen vatbaar kan maken voor hartaandoeningen
Mensen zijn de enige zoogdieren die van nature atherosclerose ontwikkelen, een vernauwing van de slagaders die hartaandoeningen kunnen veroorzaken. Onderzoekers brengen dit in verband met het verlies van een enkel gen bij onze voorouders ongeveer 2-3 miljoen jaar geleden.
Hartziekten zijn wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak. In de Verenigde Staten sterven elk jaar meer dan 600.000 mensen aan de aandoening.
Coronaire hartziekte is het meest voorkomende type hartziekte. De onderliggende oorzaak is atherosclerose, een verharding van de slagaders die het hart voeden als gevolg van een opeenhoping van plaque.
Dr. Ajit Varki, een vooraanstaand professor in de geneeskunde en cellulaire en moleculaire geneeskunde aan de Universiteit van Californië in San Diego in La Jolla, heeft een langdurige interesse in de ontwikkeling van atherosclerose bij mensen.
Enkele jaren geleden merkten Dr. Varki en zijn team op dat hoewel mensen vatbaar zijn voor atherosclerose, andere zoogdieren de aandoening niet ontwikkelen - tenzij wetenschappers hun dieet of genen manipuleren in laboratoriumexperimenten.
In een nieuw artikel dat verschijnt in Proceedings of the National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, Wijst Dr. Varki, samen met medewerker Philip Gordts, een assistent-professor in de geneeskunde, op een genetische mutatie die miljoenen jaren geleden heeft plaatsgevonden.
Het team beschrijft hoe dit kan bijdragen aan onze unieke aanleg om atherosclerose en bij uitbreiding coronaire hartziekte te ontwikkelen.
Verlies van suikermolecule 2-3 miljoen jaar geleden
In een eerder artikel toonde Dr. Varki aan dat mensen - in tegenstelling tot onze naaste verwant de chimpansee - een functionele versie missen van een gen genaamd CMAH, wat staat voor cytidinemonofosfaat (CMP) -N-acetylneuraminezuur (Neu5Ac) hydroxylase.
Het eiwit dat wordt gecodeerd door de CMAH gen converteert een bepaald molecuul genaamd N-acetylneuraminezuur (Neu5Ac) tot N-glycolylneuraminezuur (Neu5Gc). Beide moleculen zijn siaalzuren, een familie van suikermoleculen die een essentiële rol spelen in veel biologische processen.
Het onderzoek van Dr. Varki geeft aan dat menselijke voorouders een deel van hun CMAH gen ongeveer 2-3 miljoen jaar geleden, waardoor moderne mensen niet in staat waren Neu5Gc te maken. In plaats daarvan vertrouwen onze cellen meestal op Neu5Ac als hun primaire bron van siaalzuur.
Muizen bestuderen die onderzoekers genetisch gemanipuleerd hadden om ze te missen Cmah, en bij uitbreiding Neu5Gc, zag het team een 1,9-voudige toename van atherosclerose in vergelijking met normale muizen.
"Het verhoogde risico lijkt te worden veroorzaakt door meerdere factoren, waaronder hyperactieve witte bloedcellen en een neiging tot diabetes bij mensen zoals muizen," merkt Dr. Varki op.
Neu5Gc in rood vlees en atherosclerose
In een verdere reeks experimenten testten Dr. Varki en collega's het effect van een dieet rijk aan Neu5Gc op de Cmah deficiënte muizen.
Rood vlees is een kant-en-klare bron van Neu5Gc, waarvan het team van Dr. Varki eerder heeft aangetoond dat het chronische ontstekingen veroorzaakt in hun muismodel.
De onderzoekers zagen een 2,44-voudige tot 3,42-voudige toename van atherosclerose in de Cmah-deficiëntie muizen dat ze een dieet met veel Neu5Gc en vet kregen, in vergelijking met een dieet met veel Neu5Ac en vet of een dieet met veel vet maar zonder siaalzuur.
"Human evolutionair verlies van CMAH draagt waarschijnlijk bij aan de aanleg voor atherosclerose via meerdere intrinsieke en extrinsieke [voedings] mechanismen", zegt Dr. Varki in de paper.
"Al met al kan ons werk helpen verklaren waarom atherosclerose en de daaruit voortvloeiende complicaties van hart- en vaatziekten zeer vaak voorkomen bij mensen, en waarom deze gebeurtenissen zelden spontaan optreden bij andere zoogdieren, zonder experimentele of dieetmanipulatie."
Dr. Ajit Varki
Medisch nieuws vandaag vroeg Dr. Varki hoe hij dacht dat we ons risico op het ontwikkelen van atherosclerose zouden kunnen verminderen. Hij suggereerde dat we 'beseffen dat we als mensen het grootste risico lopen'.
