Diabetes, obesitas: is het bewerken van genen het antwoord?
Onderzoekers gebruikten een gemodificeerde CRISPR-genbewerkingstechniek om de vetcellen van zwaarlijvige, diabetische muizen te richten. Na 6 weken waren de dieren afgevallen en waren de markers van diabetes type 2 verbeterd.
Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) hadden in 2016 meer dan 1,9 miljard volwassenen wereldwijd overgewicht, van wie meer dan 650 miljoen aan obesitas.
Overgewicht of obesitas hebben, verhoogt het risico van een persoon op het ontwikkelen van diabetes, hartaandoeningen, sommige soorten kanker en musculoskeletale problemen, met name artrose.
Gewichtsbeheersingsprogramma's, die voedingsvoorlichting in combinatie met regelmatige lichaamsbeweging kunnen omvatten, zijn een techniek die mensen met overgewicht of obesitas kunnen gebruiken om te werken aan het bereiken van een gezond lichaamsgewicht.
Afslankmedicijnen op recept kunnen ook deel uitmaken van het gewichtsbeheersingsplan van een persoon, maar deze medicijnen brengen een aanzienlijk risico op bijwerkingen met zich mee.
In een artikel uit 2016 in de American Journal of Medicine, een team van artsen van de Harvard Medical School in Boston, MA, beoordeelde de door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen tegen obesitas die in de Verenigde Staten verkrijgbaar zijn. Onder de bijwerkingen waren duizeligheid, misselijkheid, obstipatie, slapeloosheid, droge mond en braken.
“Geneesmiddelen tegen obesitas die in ontwikkeling zijn, zijn gericht op het beperken van de calorie-inname door in te werken op het maagdarmkanaal of het centrale zenuwstelsel. De meeste van deze geneesmiddelen hebben echter weinig werkzaamheid laten zien, vergezeld van ernstige bijwerkingen, ”leggen de auteurs uit van een nieuwe studie die voorkomt in Genoomonderzoek deze week.
De corresponderende auteur is Yong-Hee Kim, een professor aan de afdeling Bioengineering aan de Hanyang Universiteit in Seoul, Zuid-Korea.
Kim's nieuwste onderzoek richt zich op het vermijden van de bijwerkingen die gepaard gaan met anti-obesitasmedicijnen en het verbeteren van gewichtsverlies door gebruik te maken van hoe cellen hun genetische code gebruiken.
Het verstoren van genexpressie
Voor hun studie maakten Kim en collega's gebruik van een gemodificeerd CRISPR-hulpmiddel voor het bewerken van genen genaamd CRISPR-interferentie (CRISPRi), dat wetenschappers van de Universiteit van Californië in San Francisco voor het eerst ontwikkelden in 2013.
In tegenstelling tot de traditionele CRISPR, die de genetische code permanent probeert te veranderen, interfereert CRISPRi met genexpressie door de productie van eiwitten te remmen.
In een eerdere studie ontwikkelde Kim een methode om genetisch modificerende stoffen af te leveren aan witte vetcellen of adipocyten. In dit artikel legt hij uit dat adipocyten moeilijk te bereiken zijn met dergelijke tools voor het bewerken van genen.
Door gebruik te maken van een kort peptide dat specifiek dokken met witte adipocyten, was het team in staat om de CRISPRi-componenten aan 99% van de cellen in een celkweekmodel te leveren.
Het eiwit waarop de onderzoekers zich wilden richten, was vetzuurbindend eiwit 4 (fabp4). Aanzienlijke hoeveelheden van dit eiwit zijn aanwezig in wit vet en plasma, en wetenschappers geloven dat het een rol speelt bij het suiker- en insulinemetabolisme.
Een eerdere studie in Science translationele geneeskunde toonde aan dat het verlagen van de fabp4-spiegels bij diabetische muizen met behulp van een antilichaam resulteerde in verbeteringen in de bloedsuikerspiegel, evenals in het vet- en insulinemetabolisme.
Met behulp van hun CRISPRi-technologie konden Kim en zijn collega's het expressieniveau van fabp4 met wel 60% verlagen.
Vervolgens gebruikte het team muizen die zwaarlijvig en diabetisch waren, en injecteerden ze met hun op peptiden gerichte CRISPRi twee keer per week gedurende maximaal 6 weken. De muizen verloren in die tijd ongeveer 20% van hun lichaamsgewicht.
"Er werden geen significante veranderingen in de voedselinname geregistreerd tijdens de behandelingsperiode, wat aangeeft dat het verlies van lichaamsgewicht niet te wijten is aan minder eten", schrijven de auteurs in hun paper.
Ze merkten ook lagere bloedglucosespiegels op, minder ontstekingen en verbeterde biomarkers van niet-alcoholische leververvetting.
Maar afgezien van veelbelovende resultaten, dringt het team aan op voorzichtigheid.
"Ondanks het therapeutische potentieel is het translationele onderzoek van een muismodel naar een patiënt in het echte leven nog een hindernis die moet worden overwonnen", aldus de auteurs in de paper.
“In de in vivo experimenten werden de formuleringen tweemaal per week toegediend gedurende maximaal 6 weken. Voor mensen kunnen we er niet zeker van zijn of een regime van tweemaal per week gedurende maximaal 6 weken kan worden toegepast ”, vervolgen ze, alvorens te concluderen:
"Verdere studies met betrekking tot het translationele onderzoek van een muismodel naar een menselijke patiënt moeten beslist worden uitgevoerd vóór klinisch gebruik."
De studie was klein en omvatte slechts vijf muizen in elke experimentele groep. Het maakt echter de weg vrij voor verder onderzoek naar het benaderen van obesitas vanuit een andere invalshoek dan een traditionele farmaceutische benadering.
