Kan dit nieuw ontdekte eiwit helpen bij de behandeling van Parkinson?
Onderzoekers hebben een eiwit gevonden dat de aggregatie van giftige eiwitten in de hersenen zou kunnen helpen verminderen - een kenmerk van de ziekte van Parkinson. Maar biedt hun ontdekking nieuwe hoop of is het gewoon 'een pleister'?
De National Institutes of Health schatten dat in de Verenigde Staten jaarlijks ongeveer 50.000 mensen de diagnose van de ziekte van Parkinson krijgen.
Deze wijdverspreide aandoening wordt gekenmerkt door tremoren, traagheid van beweging en verminderde balans en coördinatie, naast andere symptomen.
De oorzaken ervan blijven echter onbekend en behandelingen zijn alleen gericht op de symptomen, waardoor individuen deze aandoening zo goed mogelijk kunnen behandelen.
In de hersenen wordt Parkinson gekenmerkt door een raadselachtig kenmerk: de aggregatie van alfa-synucleïne, een eiwit dat giftig wordt en de zenuwbanen verstoort wanneer het in grote hoeveelheden aan elkaar plakt.
Dit gebeurt wanneer alfa-synucleïne verkeerd vouwt, dat wil zeggen wanneer het vouwt in een onjuiste vorm waardoor het niet correct kan functioneren, wat ziekte kan veroorzaken of vergemakkelijken.
Alfa-synucleïne is typisch aanwezig in hoge concentraties in de hersenen, en het is ook in kleinere hoeveelheden aanwezig in ander weefsel. Toch hebben onderzoekers geen idee welke rol dit eiwit gewoonlijk speelt bij het handhaven van de neurale gezondheid of hoe ze kunnen voorkomen dat het verkeerd wordt opgevouwen.
Maar een nieuwe studie, van Purdue University, in West Lafayette, IN, heeft een eiwit geïdentificeerd dat in staat is om de aggregatie van verkeerd gevouwen alfa-synucleïne te verminderen. De bevindingen zijn opgenomen in het Journal of Molecular Biology.
Hoe HYPE aggregatie kan verminderen
Het nieuwe onderzoek heeft zich gericht op het therapeutische potentieel van een eiwit genaamd "HYPE", dat, zo leggen de onderzoekers uit, het enige Fic-eiwit is dat in mensen aanwezig is.
Fic-eiwitten helpen beslissen of een cel overleeft of sterft wanneer deze wordt geconfronteerd met stress, gekenmerkt door het verkeerd vouwen van de eiwitten van de cel.
"Omdat HYPE zo'n belangrijke rol speelt in de manier waarop cellen omgaan met stress door verkeerd gevouwen eiwitten, vroegen we ons af of ziekten die het gevolg zijn van verkeerd gevouwen eiwitten waarschijnlijk HYPE nodig zouden hebben", legt hoofdonderzoeksauteur Seema Mattoo, Ph.D., een assistent-professor van biologische wetenschappen bij Purdue.
Ze vervolgt: “We weten dat bij de ziekte van Parkinson vaak het verkeerd gevouwen eiwit [alfa-synucleïne] is. Dus vroegen we of HYPE [alpha-synuclein] zou kunnen modificeren, en zo ja, wat zijn de gevolgen? "
In de huidige studie - die de onderzoekers in vitro hebben uitgevoerd, met behulp van celculturen in een laboratoriumomgeving - ontdekten ze dat HYPE inderdaad kan werken op alfa-synucleïne, waardoor de hoeveelheid aggregatie van verkeerd gevouwen eiwitten afneemt. De onderzoekers noemen dit proces "AMPylation."
Vervolgens wilde het team zien of AMPylation daadwerkelijk enige belofte toonde als een potentieel therapeutisch proces. Bij de ziekte van Parkinson kunnen geaggregeerde, verkeerd gevouwen eiwitten de membranen van neuronen (hersencellen) doorboren, waardoor hun functioneren wordt verstoord.
Mattoo en collega's wilden weten of AMPylation ook zou leiden tot minder gaatjes in de membranen van cellen. Om dit te doen, gebruikten ze een combinatie van lipiden om een oppervlak te creëren dat dat van celmembranen simuleert.
Ze voegden ook kleurstof toe aan de lipiden, dus als alfa-synucleïne-aggregaten ze doorboorden, zou de actie zichtbaar worden door gelekte kleurstof.
Na dit te hebben gedaan, merkt Mattoo op: "We ontdekten dat er minder kleurstof werd vrijgegeven met het gemodificeerde [alpha-synucleïne], wat betekent dat het membraan intact bleef."
"Dat betekent dat HYPE mogelijk een therapeutisch effect kan hebben op de ziekte van Parkinson", voegt ze eraan toe. Bovendien, zoals Mattoo en collega's opmerken in hun studiepaper: "Dit is het eerste rapport waarin [alpha-synuclein] wordt geïdentificeerd als een doelwit voor HYPE."
Verder gaan dan de ‘pleister?’
In een laatste experiment bestudeerden Mattoo en het team HYPE-gemodificeerd alfa-synucleïne met behulp van een elektronenmicroscoop. Hierdoor konden ze zien dat, na interactie met HYPE, de structuur van alfa-synucleïne was veranderd.
Onder normale omstandigheden, merken de onderzoekers op, alfa-synucleïne-wendingen, die het potentieel om aggregaten te vormen kunnen verklaren. Echter, wanneer gemodificeerd door HYPE, had het eiwit de neiging om minder te verdraaien, in plaats daarvan parallelle strengen te vormen.
Deze nieuwe modificatie, zo stellen de onderzoekers, zou kunnen voorkomen dat alfa-synucleïne zoveel aggregeert.
Hoewel het huidige onderzoek veelbelovend is bij het vinden van nieuwe therapieën voor de ziekte van Parkinson, leggen de auteurs van het onderzoek uit dat ze nog een lange weg te gaan hebben.
"We proberen allemaal een pleister aan te brengen aan het einde van de ziekteprogressie, omdat we weten dat aggregatie ervoor zorgt dat de cellen giftig worden, maar hoe kunnen we dat voorkomen? Mechanistisch gezien valt er nog veel over te begrijpen in de context van ziekte. "
Seema Mattoo, Ph.D.
"We bevinden ons in de vroege stadia [van dit onderzoek]", geeft Mattoo toe, "maar deze resultaten geven ons een nieuwe kijk op mogelijke therapieën."
"We proberen medicijnen te bedenken die kunnen worden gebruikt om de activiteit van HYPE te manipuleren. U kunt ze geven aan patiënten die tekenen van Parkinson beginnen te vertonen of die vatbaar zijn voor geaggregeerde [alfa-synucleïne]. Dat is de richting waarin we willen gaan, ”legt de onderzoeker uit.
