Kan haaranalyse schizofrenie diagnosticeren?
Een nieuwe benadering om de biologische oorsprong van schizofrenie te onderzoeken, heeft een overmatige productie van waterstofsulfide in de hersenen als een factor geïdentificeerd.
De recente EMBO Moleculaire geneeskunde studie suggereert ook dat een enzym dat helpt bij de productie van waterstofsulfide in de hersenen en een spoor achterlaat in menselijk haar, kan dienen als een presymptomatische biomarker voor een subtype van schizofrenie.
De onderzoekers stellen voor dat de bevindingen kunnen leiden tot een nieuwe klasse geneesmiddelen voor schizofrenie. De huidige behandelingen, die gericht zijn op de dopamine- en serotoninesystemen van de hersenen, zijn niet altijd effectief en geven aanleiding tot bijwerkingen.
"Het richten op de metabolische route van waterstofsulfide levert een nieuwe therapeutische benadering op", concluderen de auteurs, wier onderzoek betrekking had op genetisch gemanipuleerde muizen, postmortaal menselijk hersenweefsel en mensen met en zonder schizofrenie.
Senior studie auteur Dr. Takeo Yoshikawa, die het moleculaire psychiatrie team van het RIKEN Center for Brain Science in Japan leidt, merkt op dat farmaceutische bedrijven zijn gestopt met het ontwikkelen van nieuwe behandelingen voor schizofrenie.
"Er is een nieuw paradigma nodig voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen", merkt hij op, eraan toevoegend dat "momenteel ongeveer 30% van de patiënten met schizofrenie resistent is tegen therapie met dopamine D2-receptorantagonisten."
Op zoek naar een betrouwbaardere marker
In een notendop, de nieuwe studie onderzoekt de moleculaire onderbouwing van een gedragsmarker van schizofrenie, prepulsremming genaamd, om een meer betrouwbare, objectieve biochemische marker te identificeren.
De meeste mensen reageren met schrik op een plotselinge uitbarsting van geluid. Als ze echter net van tevoren een kleinere korte uitbarsting - of prepuls - horen, schrikken de grotere uitbarstingen hen veel minder. Dat komt omdat de prepulse de schrikreactie remt.
Al decennia lang weten wetenschappers dat veel mensen met schizofrenie een lagere prepulsremming hebben; hun schrikreactie op een plotseling hard geluid is overdreven, zelfs als er sprake is van een voorgevoel.
Dr. Yoshikawa en zijn collega's namen prepulsremming als uitgangspunt voor hun onderzoek.
Ze gebruikten muizenstammen met verschillende niveaus van prepuls-remming om te zoeken naar patronen van eiwitexpressie die mogelijk met die niveaus overeenkomen.
Deze zoekopdracht identificeerde het enzym Mpst. De onderzoekers observeerden hoe muizen met een lage prepuls-remming veel hogere hersenniveaus van Mpst hadden dan muizen met een hoge prepuls-remming.
Mpst, waterstofsulfide en haarzakjes
Wetende dat een van de functies van Mpst is om te helpen bij de productie van de samengestelde waterstofsulfide, testte het team vervolgens de hersenen van de dieren en ontdekte dat de waterstofsulfidegehaltes hoger waren bij mensen met een lage prepulsinhibitie.
"Niemand heeft ooit nagedacht over een oorzakelijk verband tussen waterstofsulfide en schizofrenie", zegt dr. Yoshikawa.
"Toen we dit eenmaal ontdekten," voegt hij eraan toe, "moesten we uitzoeken hoe het gebeurt en of deze bevindingen bij muizen zouden gelden voor mensen met schizofrenie."
Nadat ze Mpst als hun hoofdverdachte hadden geïdentificeerd, gingen de onderzoekers op zoek naar verder bewijs. Ze ontwikkelden muizen zonder Mpst en toonden aan dat ze een hogere prepuls-remming hadden dan gewone muizen.
Dit resultaat impliceerde dat het verminderen van Mpst een manier zou kunnen zijn om prepulsremming te herstellen.
In de volgende fase van het verzamelen van bewijs vergeleek het team postmortaal hersenweefsel van mensen met en zonder schizofrenie.
De vergelijking onthulde een sterkere expressie in het gen dat codeert voor Mpst in het hersenweefsel van mensen met schizofrenie. Ook bleek dat de niveaus van Mpst overeenkwamen met de ernst van de symptomen van schizofrenie vóór overlijden.
In een andere reeks tests onderzochten de onderzoekers haarzakjes van 149 mensen met schizofrenie en 166 zonder de ziekte. Ze vonden hogere niveaus van het eiwit dat informatie transcribeert van het gen dat codeert voor Mpst in de follikels van mensen met schizofrenie.
Epigenetische oorsprong van schizofrenie
De kans op het ontwikkelen van schizofrenie houdt een samenspel van genen en de omgeving in. Een voorbeeld van dit samenspel zijn epigenetische veranderingen waarbij chemische tags op DNA de genexpressie kunnen veranderen, zoals het in- en uitschakelen.
Tests op muizen en postmortaal menselijk hersenweefsel hebben aangetoond dat hogere niveaus van Mpst correleren met DNA-veranderingen die resulteren in permanente veranderingen in genexpressie. Dit wetende, zocht het team naar omgevingsfactoren die een permanente stijging van Mpst zouden kunnen veroorzaken.
Omdat waterstofsulfide kan beschermen tegen ontstekingen veroorzaakt door stress, vroeg het team zich af of ontstekingsstress tijdens de vroege hersenontwikkeling zou kunnen bijdragen aan de oorzaak van schizofrenie.
"We ontdekten dat anti-oxidatieve markers - inclusief de productie van waterstofsulfide - die compenseren tegen oxidatieve stress en neuro-inflammatie tijdens de ontwikkeling van de hersenen, gecorreleerd waren met Mpst-niveaus in de hersenen van mensen met schizofrenie," merkt Dr. Yoshikawa op.
Speculerend over wat dit betekent voor de oorsprong van schizofrenie, suggereert hij dat zodra een epigenetische verandering de overproductie van waterstofsulfide inschakelt, deze de rest van het leven van het individu aanhoudt. Hij noemt deze schizofrenie veroorzaakt door "sulfidestress".
"Onze resultaten bieden een nieuw principe of paradigma voor het ontwerpen van geneesmiddelen, en we testen momenteel of het remmen van de synthese van waterstofsulfide de symptomen in muismodellen van schizofrenie kan verlichten."
Dr. Takeo Yoshikawa
