Een algemeen middel tegen acne kan verharding van de slagader voorkomen
Het afzetten van calcium, of verkalking, helpt weefsels in het lichaam te verharden. Weefselverharding is essentieel voor een gezonde botontwikkeling, maar het kan gezondheidsproblemen veroorzaken wanneer het in slagaders voorkomt.
Stijve of harde slagaders belemmeren de stroom van voedzaam bloed naar weefsels en organen. Dit kan het risico op cardiovasculaire aandoeningen verhogen, zoals hoge bloeddruk, hartaanval en beroerte. Het kan ook het risico op dementie en andere ouderdomsziekten verhogen.
Nu hebben wetenschappers van de University of Cambridge en King's College London, beide in het Verenigd Koninkrijk, de chemische veranderingen ontrafeld die ervoor zorgen dat slagaders verharden.
Een recent Celrapporten paper geeft een volledig verslag van de bevindingen.
De studie draait om een molecuul genaamd PAR, wat een afkorting is van poly (ADP-ribose). De onderzoekers ontdekten dat PAR 'dichte vloeistofdruppeltjes met calciumionen' kon vormen, die vervolgens kristalliseren wanneer ze zich combineren met de elastische weefsels in de vaatwanden.
Vóór de ontdekking dachten wetenschappers dat PAR alleen een rol speelde bij DNA-herstel. De nieuwe bevindingen laten zien dat het ook verkalking in slagaders bevordert.
De onderzoekers ontdekten ook dat het antibioticum minocycline slagaderverharding kan voorkomen door PAR-geactiveerde verkalking te blokkeren.
De behandeling, die ze in celculturen en ratten hebben getest, lijkt geen effect te hebben op bot.
Minocycline is een bestaand medicijn met veel toepassingen. Artsen schrijven het meestal voor om acne te behandelen.
Verkalking en verharding van de slagader
"Slagaderverharding gebeurt bij iedereen naarmate ze ouder worden", zegt Melinda J. Duer, professor aan de afdeling Chemie aan de Universiteit van Cambridge, "en wordt versneld bij dialysepatiënten, waarbij zelfs kinderen verkalkte slagaders ontwikkelen."
"Maar tot nu toe wisten we niet wat dit proces controleert en dus hoe we het moeten behandelen", voegt ze eraan toe.
Duer leidde het onderzoek samen met Catherine M. Shanahan, een professor in celsignalering aan King's College London. Ze onderzoeken al meer dan 10 jaar aderverkalking.
De British Heart Foundation (BHF) en Cycle Pharmaceuticals, een bedrijf in Cambridge, financieren hun onderzoek.
In hun studiepaper leggen de auteurs uit dat verkalking die slagaders verhardt, vaak voorkomt op twee plaatsen in het bloedvat. Een plaats is de intima, of het weefsel dat langs de bloedvatwand loopt. Verkalking op deze site vindt plaats als onderdeel van atherosclerose.
De andere plaats waar slagaderverharding optreedt, bevindt zich in de media of het weefsel in de bloedvatwand. Het uitharden van de media gebeurt meestal tijdens het verouderen.
Shanahan legt uit dat ze voor deze specifieke studie wilden weten wat de verkalking veroorzaakt, die de vorm aanneemt van calciumfosfaatkristallen.
Ze waren vooral geïnteresseerd om erachter te komen waarom de afzettingen zich lijken te concentreren "rond het collageen en elastine, die een groot deel van de slagaderwand vormen".
In eerder werk hadden de teams ontdekt dat PAR, dat DNA-herstel in cellen uitvoert, ook buiten cellen kan werken als motor voor de productie van botweefsel.
Die bevinding leidde ertoe dat ze zich afvroegen of PAR ook een rol zou kunnen spelen bij verkalking van andere weefsels.
Ook wanneer cellen oxidatieve stress en DNA-schade ondergaan, brengen ze twee enzymen tot expressie die PAR produceren: PARP1 en PARP2. Wetenschappers hebben vaak gezien dat oxidatieve stress en DNA-schade gepaard kunnen gaan met verkalking in botten en bloedvaten.
Cellen exporteren PAR onder stress
Voor de nieuwe studie gebruikten de onderzoekers "ultrastructurele methoden" om te zien wat er op moleculair niveau gebeurt als cellen gestrest raken.
Ze ontdekten dat als cellen vergaan door oxidatieve stress, ze PAR exporteren. Omdat PAR een sterke affiniteit heeft met calciumionen, hecht het zich, eenmaal buiten de cel, stevig aan calcium in plaats van andere mineralen.
Dit proces produceert grote calciumdruppels die zich hechten aan collageen en elastine, de materialen in slagaderwanden die de bloedvaten hun elasticiteit geven. Wanneer de druppels zich hechten aan de elastische materialen, stollen ze tot kristallen, waardoor de elasticiteit wordt verminderd en de slagaders verstijven.
Duer zegt dat ze deze ontdekking eerst per ongeluk hebben gedaan en daarna hebben nagestreefd. "We hadden nooit kunnen voorspellen dat het werd veroorzaakt door PAR", merkt ze op.
Nadat ze de rol van PAR bij aderverkalking hadden vastgesteld, gingen de teams op zoek naar een manier om dit te stoppen. De voor de hand liggende oplossing was om te zoeken naar een PARP-remmer, een molecuul dat de PAR-productie blokkeert door een van de enzymen te blokkeren die het synthetiseren.
Ze besloten om te zoeken naar een PARP-remmer tussen geneesmiddelen die al bij mensen waren getest, omdat dit de ontwikkelingstijd zou verkorten voor het gebruik ervan als een behandeling om stijve slagaders te voorkomen.
Minocycline stopte de verharding van de slagader bij ratten
Met behulp van Cycle Pharmaceuticals hebben de onderzoekers zes moleculen geïdentificeerd en getest die aan hun criteria voldoen. Een daarvan, minocycline, bleek zeer effectief te zijn om te voorkomen dat slagaders stijf worden bij ratten met een langdurige nierziekte.
Het team hoopt de komende 2 jaar menselijke proeven met de behandeling uit te voeren.
Prof. Jeremy Pearson, Associate Medical Director bij BHF, zegt dat de onderzoekers het mechanisme achter slagaderverkalking hebben onthuld en ook hebben laten zien hoe het verschilt van botverkalking.
"Door dit te doen, voegt hij eraan toe," zijn ze in staat geweest om een mogelijke behandeling te identificeren om verkalking van bloedvaten te verminderen zonder nadelige effecten op het bot. "
"Dit type behandeling zou veel mensen ten goede komen, en we wachten met spanning op de resultaten van de verwachte klinische onderzoeken om te kijken of dit medicijn zijn vroege belofte waarmaakt."
Prof. Jeremy Pearson
