Colorectale kanker: het verlies van twee genen kan de vorming van tumoren stimuleren
Nieuw onderzoek suggereert dat het verlies van twee genen een agressieve vorm van colorectale kanker kan veroorzaken, en stelt een combinatie van twee verbindingen voor die de tumorgroei kunnen stoppen.
Volgens de American Cancer Society (ACS) is colorectale kanker de derde meest voorkomende vorm van kanker en de derde belangrijkste doodsoorzaak door kanker bij zowel mannen als vrouwen in de Verenigde Staten.
Tot 35 procent van de gevallen van colorectale kanker komt voort uit zogenaamde gekartelde poliepen. Poliepen zijn gezwellen die in de dikke darm worden aangetroffen en die zich al dan niet tot kanker kunnen ontwikkelen.
Colorectale kankers die ontstaan door gekartelde poliepen zijn vaak moeilijker te behandelen, dus het in een vroeg stadium identificeren van gekartelde darmkanker is cruciaal voor het verbeteren van iemands vooruitzichten.
Nieuw onderzoek, gepubliceerd in het tijdschrift Immuniteit, suggereert dat het verlies van twee specifieke genen gekartelde poliepen drijft. De bevindingen kunnen leiden tot nieuwe biomarkers voor dit type kanker.
Jorge Moscat, Ph.D., een directeur en professor in het Cancer Metabolism and Signaling Networks Program aan het Sanford Burnham Prebys (SBP) Medical Discovery Institute in La Jolla, CA, is de senior auteur van het artikel.
De bevindingen werpen ook licht op waarom mensen met inflammatoire darmaandoeningen (IBD) een hoger risico lopen op het ontwikkelen van darmkanker. IBD verwijst naar aandoeningen die worden gekenmerkt door chronische ontsteking van het spijsverteringskanaal, zoals de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa.
In de VS leven volgens recente schattingen ongeveer 3 miljoen mensen met IBD.
Genenverlies sleutel bij gekartelde darmkanker
Met behulp van een muismodel ontdekten Prof.Moscat en collega's dat het verlies van twee genen ervoor zorgde dat de knaagdieren gekartelde colorectale kanker ontwikkelden.
De twee genen zijn verantwoordelijk voor het coderen van respectievelijk proteïnekinase C lambda / iota en proteïnekinase C zeta. Een analyse van menselijke weefselmonsters van gekartelde colorectale kanker vond ook een verminderde expressie van deze twee genen.
Bij de muizen ontdekten de wetenschappers ook dat het verlies van de twee genen het weefsel rond de tumor activeerde en ervoor zorgde dat een eiwit genaamd PD-L1 dit weefsel infiltreerde. Kankercellen brengen PD-L1 vaak tot overexpressie omdat het eiwit de cellen helpt het immuunsysteem te ontwijken.
Vervolgens pasten de onderzoekers een verbinding toe - een TGF-bètareceptorremmer genaamd - die het weefsel rondom de tumor deactiveerde, samen met een stof genaamd anti-PD-L1 die het immuunsysteem reactiveerde.
Door deze gecombineerde behandeling zijn de tumoren kleiner en kleiner geworden.
De senior auteur van de studie geeft commentaar op de resultaten en zegt: "[H] e muismodel dat we hebben gemaakt, komt beter overeen met de ziekte bij de mens, een belangrijke stap die zou kunnen helpen om meer inzichten in deze dodelijke kanker te onthullen."
"Onze bevindingen identificeren zowel een veelbelovende combinatiebehandeling voor gekartelde colorectale kanker als potentiële biomarkers die dit kankersubtype kunnen identificeren - die beide dringend nodig zijn."
Prof. Jorge Moscat
"Het is erg belangrijk dat we begrijpen hoe gekartelde colorectale kanker zich ontwikkelt - vooral omdat we weten dat mensen met IBD het risico lopen om kanker te ontwikkelen", vervolgt Prof. Moscat.
"Als we het vroege mechanisme van het ontstaan van tumoren kunnen identificeren, kunnen we bij deze patiënten mogelijk vroegtijdig kanker oplopen."
IBD en kanker: resultaten kunnen de link verklaren
De bevindingen kunnen helpen verklaren waarom mensen met IBD een hoger risico lopen op het ontwikkelen van colorectale kanker.
Prof.Moscat en collega's hadden eerder ontdekt dat de expressie van een van de twee genen - het proteïne kinase C lambda / iota - ook verminderd is bij mensen met IBD.
Maar in de nieuwe studie ontdekten de onderzoekers ook dat het verlies van het tweede gen het aantal CD8 + immuuncellen verminderde, wat leidde tot de ontwikkeling van gekartelde darmkanker. De wetenschappers noemen dit verlies van immuuncellen een verlies van 'immuunbewaking'.
"Voor mensen met IBD die al verlaagde niveaus van proteïnekinase C lambda / iota hebben, kan het verliezen van immuunbewaking de 'laatste druppel' zijn in hun verdedigingslinie tegen kanker", legt co-auteur Maria Diaz-Meco, Ph.D. ., die ook hoogleraar is in het Cancer Metabolism and Signaling Networks Program bij SBP.
"Deze bevinding zou kunnen helpen verklaren waarom deze personen een verhoogd risico op kanker hebben", vervolgt prof. Diaz-Meco.
“Bovendien worden mensen met IBD momenteel behandeld met immuunonderdrukkende behandelingen.Omdat we aantonen dat verlies van immuunbewaking dikkedarmkanker veroorzaakt, geeft dit aan dat we de betrokkenheid van het immuunsysteem bij [de] progressie van IBD naar colorectale kanker beter moeten begrijpen. "
