Kanker: nieuwe verbinding verhoogt chemo, voorkomt resistentie tegen behandelingen
Onderzoekers hebben misschien een manier gevonden om te voorkomen dat kankercellen zichzelf verdedigen tegen chemotherapie. In een nieuwe muisstudie verhinderde het blokkeren van een DNA-herstelpad kankercellen om te overleven of resistent te worden tegen behandeling.
Graham Walker, de American Cancer Society Research Professor of Biology aan het Massachusetts Institute of Technology (MIT) in Cambridge, is een van de senior auteurs van het nieuwe artikel.
In zijn eerdere onderzoek bestudeerde prof.Walker een DNA-herstelproces waarop kankercellen vertrouwen om de schade van chemotherapie te voorkomen. Dit proces wordt translesiesynthese (TLS) genoemd.
Zoals de onderzoekers uitleggen, kunnen gezonde cellen normaal gesproken DNA repareren door DNA-schade nauwkeurig te verwijderen.
Wanneer cellen echter kanker worden, kunnen ze niet langer vertrouwen op dit normale herstelsysteem. In plaats daarvan gebruiken ze TLS, wat minder nauwkeurig is.
Specifiek gebruikt TLS gespecialiseerde TLS-DNA-polymerasen. Polymerasen zijn enzymen die kopieën van DNA kunnen maken. Normale DNA-polymerasen kopiëren DNA nauwkeurig, maar TLS-DNA-polymerasen repliceren beschadigd DNA op een minder nauwkeurige manier.
Waarom chemodrugs een boost nodig hebben
Dit "onvolmaakte" DNA-replicatieproces leidt in wezen tot mutaties die kankercellen resistent maken tegen toekomstige DNA-beschadigende behandelingen.
"Omdat deze TLS-DNA-polymerasen echt foutgevoelig zijn, zijn ze verantwoordelijk voor bijna alle mutaties die worden veroorzaakt door geneesmiddelen zoals cisplatine", legt co-senior studie auteur Michael Hemann uit, een universitair hoofddocent biologie aan het MIT.
Cisplatine is een chemotherapiemedicijn dat artsen voorschrijven om verschillende vormen van kanker te behandelen, waaronder "blaas-, hoofd- en nek-, long-, eierstok- en zaadbalkanker".
Het werkt door het DNA-herstel te verstoren, DNA-schade te veroorzaken en uiteindelijk de dood van kankercellen te induceren.
Kankercellen zijn echter vaak resistent tegen cisplatine. Het medicijn heeft ook tal van bijwerkingen, zoals "ernstige nierproblemen, allergische reacties, verminderde [d] immuniteit voor infecties, gastro-intestinale stoornissen, bloeding en gehoorverlies."
Dit is de reden waarom de wetenschappers in de nieuwe studie de kracht van dit medicijn wilden vergroten. "Het staat vast dat met deze eerstelijns chemotherapieën die we gebruiken, ze je erger maken als ze je niet genezen", zegt Hemann.
"We proberen de therapie beter te laten werken, en we willen de tumor ook herhaaldelijk gevoelig maken voor therapie bij herhaalde doses", voegt hij eraan toe.
Pei Zhou, hoogleraar biochemie aan Duke University in Durham, NC, en Jiyong Hong, hoogleraar scheikunde aan Duke University, zijn ook senior auteurs van de nieuwe studie, die nu in het tijdschrift verschijnt. Cel.
1 medicijn op de 10.000 verbetert cisplatine
Hemann, prof. Walker en hun collega's zijn begonnen met eerder onderzoek dat ze bijna tien jaar geleden hebben uitgevoerd.
Ze publiceerden destijds twee onderzoeken die de mechanismen die bij TLS spelen, hebben afgebroken. Ze toonden aan dat TLS moest worden verstoord om cisplatine te laten werken.
Specifiek vonden ze dat het verminderen van de expressie van TLS-polymerase Rev1 met behulp van RNA-interferentie het medicijn cisplatine veel effectiever maakte in het bestrijden van lymfoom en longkanker in muismodellen, waardoor wordt voorkomen dat terugkerende tumoren therapieresistent worden.
In de nieuwe studie hebben ze ongeveer 10.000 medicijnverbindingen gescreend die het TLS-proces kunnen verstoren.
Ze vonden eindelijk een medicijn dat stevig bindt aan Rev1 en voorkomt dat het interageert met andere polymerasen en eiwitten die nodig zijn om TLS te laten ontstaan.
De onderzoekers testten deze verbinding in combinatie met cisplatine in verschillende soorten menselijke kankercellen en ontdekten dat de combinatie veel meer kankercellen vernietigde dan het chemomedicijn alleen.
Ook hadden de kankercellen die het overleefden minder kans om nieuwe mutaties te vormen waardoor ze therapieresistent zouden worden.
"Omdat deze nieuwe [TLS] -remmer zich richt op het mutagene vermogen van kankercellen om therapie te weerstaan", legt co-auteur van de studie en postdoctoraal onderzoeker aan het MIT Nimrat Chatterjee uit, "kan hij mogelijk het probleem van terugval van kanker aanpakken, waarbij kankers blijven evolueren van nieuwe mutaties en vormen samen een grote uitdaging bij de behandeling van kanker. "
Verbinding ‘verhoogt het doden van kankercellen’
Vervolgens testten de wetenschappers de medicijncombinatie in een muismodel van melanoom met menselijke kankercellen en zagen ze dat de tumoren veel meer krompen als de wetenschappers ze behandelden met de medicijncombinatie dan met cisplatine alleen.
"Deze verbinding verhoogde het doden van cellen met cisplatine en voorkwam mutagenese, wat we verwachtten van het blokkeren van deze route."
Prof. Graham Walker
In de toekomst zijn de onderzoekers van plan de mechanismen achter de effecten van deze combinatie te onderzoeken. Ze willen het bij mensen gaan testen.
"Dat is een belangrijke doelstelling voor de toekomst, om te bepalen in welke context deze combinatietherapie bijzonder goed zal werken", zegt Hemann.
"We hopen dat ons begrip van hoe deze werken en wanneer ze werken, samenvalt met de klinische ontwikkeling van deze verbindingen, dus tegen de tijd dat ze worden gebruikt, zullen we begrijpen aan welke [mensen] ze moeten worden gegeven. . "
