Kanker: zelfs gezond weefsel zit 'vol met mutaties'
Kanker ontstaat door mutaties in ons DNA. Tot nu toe is er echter weinig bekend over hoe mutaties zich in de loop van de tijd in gezond weefsel opbouwen. Een nieuwe studie biedt nieuwe details.
Naarmate mensen ouder worden, bouwen zich langzaam mutaties in hun DNA op. Mutaties in gezond weefsel staan bekend als somatische mutaties.
Omdat kanker het resultaat is van een opeenstapeling van genetische mutaties, is het cruciaal om te begrijpen hoe deze in de loop van de tijd oplopen, om te begrijpen hoe de ziekte begint.
Deze langzame, stapsgewijze opslag van mutaties is waarschijnlijk ook een belangrijk onderdeel van het verouderingsproces.
Tot voor kort was het een uitdaging om precies in kaart te brengen hoe somatische mutaties zich in de loop van de tijd gedragen; dit is voornamelijk te wijten aan technische uitdagingen.
Een nieuw artikel, eerder deze week gepubliceerd in het tijdschrift Wetenschap, gaat voor het eerst diep in op hoe cellen muteren en met elkaar concurreren in gezond weefsel gedurende een levensduur.
Mutaties in gezonde cellen in kaart brengen
De onderzoekers van het Wellcome Sanger Institute en de MRC Cancer Unit van de Universiteit van Cambridge, beide in het Verenigd Koninkrijk, bemonsterden gezond weefsel uit de slokdarm van negen personen van 20-75 jaar. Geen van deze mensen had ooit slokdarmkanker of andere medische problemen met dat deel van hun lichaam.
Vervolgens voerden ze sequencing van het hele genoom uit om de aanwezigheid van gemuteerde cellen in deze gezonde monsters in kaart te brengen.
Ze ontdekten dat, tot hun verbazing, mensen van in de twintig honderden mutaties in elke cel hadden. Bij oudere deelnemers liep dit cijfer op tot meer dan 2.000 per cel. De onderzoekers ontdekten echter dat alleen veranderingen in specifieke genen een significante impact hadden.
Mutaties in sommige genen gaven de cellen een concurrentievoordeel, wat betekent dat ze, terwijl ze zich verdeelden en veroverden, de cellen uitcompeteerden zonder de mutatie en grote stukken weefsel koloniseerden; hierdoor ontstond een lappendeken van mutante cellen.
Op middelbare leeftijd kan meer dan de helft van de cellen in een gezonde slokdarm mutaties in kankergenen dragen.
Gezamenlijk hoofdauteur, prof. Phil Jones, zegt: “Onder de microscoop zag het slokdarmweefsel er volkomen normaal uit - het was afkomstig van gezonde personen die geen tekenen van kanker hadden. Na het bestuderen van de genetica, waren we geschokt toen we zagen dat de gezonde slokdarm vol zat met mutaties. We ontdekten dat tegen de tijd dat een persoon de middelbare leeftijd bereikt, ze waarschijnlijk meer mutanten hebben dan normale cellen. "
Graven in kankergerelateerde genen
De wetenschappers waren vooral geïnteresseerd in een gemuteerd gen dat bekend staat als TP53. Dit gen is aanwezig in vrijwel alle slokdarmkankers. Ze ontdekten dat het al was gemuteerd in 5-10 procent van de normale cellen. De auteurs zijn van mening dat kanker kan ontstaan uit deze subset van cellen.
Een ander interessant gen was het NOTCH1-gen, dat essentieel is bij celdeling. Op middelbare leeftijd had bijna de helft van alle cellen mutaties in dit gen.
In feite kwamen NOTCH1-mutaties vaker voor in gezond weefsel dan bij slokdarmkanker. Dit roept nieuwe vragen op over de rol van genen bij kanker; In tegenstelling tot wat algemeen wordt aangenomen, zouden NOTCH1-mutanten bescherming kunnen bieden tegen kanker.
“Jarenlang hebben we het genoom van kanker gesequenced en hebben we gezocht naar genen die vaak gemuteerd zijn bij patiënten. We gingen ervan uit dat de gewone mutaties degenen zijn die de kanker veroorzaken ”, legt de gezamenlijke eerste auteur, Dr. Jo Fowler, uit.
"Maar", vervolgt Dr. Fowler, "Nu we naar normale weefsels hebben gekeken, waren we verrast om te ontdekken dat een gen dat gewoonlijk wordt geassocieerd met slokdarmkanker, NOTCH1, meer gemuteerd was in normale cellen dan in kankercellen."
Dit zou de manier kunnen veranderen waarop onderzoekers de studie van tumorigenese benaderen, dat wil zeggen de vorming of productie van een tumor of groei.
"Deze resultaten suggereren dat wetenschappers mogelijk de rol van sommige kankergenen moeten heroverwegen in het licht van het sequencen van normale weefsels."
Dr. Jo Fowler
De huidige studie biedt een nieuwe manier om na te denken over de oorsprong van slokdarmkanker. Het feit dat een 'gezonde' slokdarm een dicht netwerk van mutante cellen blijkt te zijn met kankergerelateerde genmutaties, zou onderzoekers in nieuwe richtingen kunnen stimuleren.
De bevindingen werpen een nieuw licht op de manier waarop onze cellen zich ontwikkelen naarmate we ouder worden. Als gezamenlijke hoofdauteur zegt Dr. Inigo Martincorena van het Wellcome Sanger Institute: "Het is opmerkelijk dat we ons tot nu toe niet bewust waren van de omvang van dit fenomeen."
Dr. Martincorena vervolgt: "Het roept ook veel vragen op over hoe deze mutaties kunnen bijdragen aan veroudering en andere ziekten, waardoor interessante wegen worden geopend voor toekomstig onderzoek."
De schijnwerpers van kankeronderzoek zouden verder kunnen verschuiven naar de studie van gezond weefsel; Prof. Karen Vousden van Cancer Research U.K., die de studie gedeeltelijk financierde, zegt: "Als kankeronderzoekers kunnen we het belang van het bestuderen van gezond weefsel niet onderschatten."
