Kankermedicijn is veelbelovend in het onderzoek naar de ziekte van Parkinson
Nilotinib, een medicijn dat door toezichthouders is goedgekeurd voor de behandeling van leukemie, is veelbelovend gebleken in een kleine klinische proef met mensen met de ziekte van Parkinson.
Het belangrijkste doel van de proef was om de veiligheid en verdraagbaarheid van het hergebruikte geneesmiddel te beoordelen en te beoordelen hoe het zich in het lichaam gedraagt bij mensen met een matig ernstige ziekte van Parkinson.
Een secundair doel was om de impact van nilotinib op bepaalde stoffen te onderzoeken waarvan wetenschappers denken dat ze nuttige biomarkers kunnen zijn voor het volgen van de voortgang van de ziekte en de effectiviteit van therapieën.
Deze biomarkers omvatten producten van het dopaminemetabolisme en niveaus van alfa-synucleïne en tau - twee eiwitten die zich ophopen in de hersenen bij de ziekte van Parkinson. Artsen kunnen de biomarkers meten door cerebrospinale vloeistof te bemonsteren via een lumbaalpunctie.
De proefonderzoekers, van het Georgetown University Medical Center (GUMC) in Washington DC, volgden ook veranderingen in de motorische en niet-motorische symptomen van Parkinson in verschillende stadia tijdens de proef van 15 maanden.
Ze beschrijven de methoden en bevindingen in een recent JAMA Neurologie studiepapier.
"Het bepalen van de veiligheid van nilotinib bij mensen met Parkinson was ons primaire doel", zegt senior studie auteur Charbel Moussa, universitair hoofddocent neurologie aan het GUMC en directeur van het Translational Neurotherapeutics Program.
De symptomen en kenmerken van Parkinson
De ziekte van Parkinson ontstaat wanneer hersencellen die dopamine produceren, een chemische boodschapper die helpt bij het beheersen van bewegingen, stoppen met werken en afsterven.
De ziekte veroorzaakt motorische of bewegingsgerelateerde symptomen en niet-motorische symptomen.
Motorische symptomen zijn onder meer tremor, traagheid, stijfheid en evenwichtsproblemen. Niet-motorische symptomen van de ziekte van Parkinson zijn onder meer depressie, geheugenproblemen, emotionele veranderingen en obstipatie.
Omdat de ziekte van Parkinson een levenslange, meedogenloze, progressieve ziekte is, worden de symptomen na verloop van tijd geleidelijk erger.
Geen twee mensen met Parkinson zullen exact dezelfde symptomen hebben, en het is moeilijk te voorspellen welke symptomen zich zullen voordoen en wanneer en hoe snel ze bij individuen zullen evolueren.
Volgens de Parkinson’s Foundation krijgen ongeveer 60.000 mensen per jaar de diagnose Parkinson in de Verenigde Staten, waar bijna 1 miljoen met de ziekte leven.
De ziekte van Parkinson treft meestal mensen na de leeftijd van 60 jaar en komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. Naarmate de symptomen vorderen, kunnen ze het dagelijks leven en het vermogen om een onafhankelijk leven te leiden, verstoren.
Een van de biologische kenmerken van de ziekte van Parkinson is de ophoping van slecht gevouwen alfa-synucleïne-eiwit in de aangetaste delen van de hersenen. Pathologen kunnen deze klonten zien in postmortaal hersenweefsel van mensen met de ziekte van Parkinson.
Het potentieel van nilotinib
De Food and Drug Administration (FDA) heeft nilotinib goedgekeurd voor de behandeling van een bepaald type myeloïde leukemie bij kinderen.
Moussa en collega's zijn geïnteresseerd in de mogelijkheid om het medicijn opnieuw te gebruiken voor gebruik bij de behandeling van de ziekte van Parkinson.
In hun studiepaper citeren ze onderzoeksrapporten over hoe lage doses nilotinib de hersenen binnendrongen en alfa-synucleïne- en tau-eiwitten verminderden in diermodellen van neurodegeneratie.
Bovendien verwijzen ze naar een andere studie waarin werd vastgesteld dat "nilotinib het dopaminemetabolisme kan verhogen en mogelijk motorische en niet-motorische symptomen van [de ziekte van Parkinson] kan behandelen."
Voor de nieuwe proef heeft het team 75 deelnemers met een gemiddelde leeftijd van 68,4 jaar met matig gevorderde ziekte van Parkinson willekeurig toegewezen aan drie groepen.
De ene groep kreeg 150 milligram (mg) en de andere 300 mg nilotinib per dag. De derde groep kreeg een placebo. Dit zijn lagere doses dan de tweemaal daagse dosis van 300 mg die kankerpatiënten krijgen.
De deelnemers slikten de dagelijkse orale dosis medicijn of placebo gedurende 12 maanden. Hierna ondergingen ze een "wash-out" -periode zonder nilotinib of placebo gedurende 3 maanden.
Noch de deelnemers, noch de beheerders wisten tot het einde van de proefperiode van elke deelnemer welke personen de placebo kregen en welke het actieve medicijn kregen. Het doel van deze dubbele verblinding is om vooringenomenheid bij het rapporteren van de resultaten te voorkomen.
Nilotinib ‘redelijk veilig’
De resultaten toonden aan dat doses van 150 mg en 300 mg nilotinib "redelijk veilig waren". Mensen in de twee nilotinib-groepen ondervonden echter ernstigere bijwerkingen dan die in de placebogroep.
Nilotinib blokkeert Abl-tyrosinekinase, een eiwit dat essentieel is voor het functioneren van cellen. Daarom vereist de FDA dat nilotinib een black box-waarschuwing bij zich heeft over het risico van een plotselinge dood als gevolg van dit effect. Deze waarschuwing heeft echter betrekking op de hogere doses bij de behandeling van leukemie en niet op de lagere doses die de onderzoekers gebruikten in het onderzoek naar de ziekte van Parkinson.
"Onze studie toont aan dat nilotinib bij deze lagere doses," merkt Moussa op, "nilotinib geen Abl-remming lijkt te veroorzaken, wat suggereert dat het niet dezelfde veiligheidsrisico's zou moeten hebben die mogelijk geassocieerd zijn met Abl-remming als het geval zou kunnen zijn bij hogere doses. "
Toen ze de potentiële biomarkers onderzochten, ontdekte het team dat deelnemers die nilotinib gebruikten lagere niveaus van alfa-synucleïne en tau hadden.
"Individueel zijn dit zeer belangrijke bevindingen, maar bij elkaar genomen betekent dit dat de klaring van deze neurotoxische eiwitten niet alleen afhangt van de remming van Abl - er kunnen ook andere tyrosinekinasen of alternatieve mechanismen bij betrokken zijn", legt Moussa uit.
Hij en zijn collega's vonden ook hogere niveaus van dopaminemetabolieten - meestal meer dan 50% - bij deelnemers die nilotinib gebruikten. Dit zou suggereren dat omdat het medicijn de giftige eiwitten opruimde, hun hersenen beter gebruik konden maken van hun eigen dopamine.
Invloed op motorische, niet-motorische symptomen
Andere resultaten suggereren dat nilotinib de progressie van niet-motorische symptomen kon vertragen in vergelijking met de placebo. De symptomen werden progressief erger tijdens de onderzoeksperiode in de placebogroep.
Toen ze keken naar effecten op motorische symptomen, ontdekten de onderzoekers dat alle groepen verbeterden na 6 maanden inname van hun doses. Bij het onderzoek van 12 en 15 maanden bleken degenen die de dosis van 300 mg en placebo gebruikten echter stabiel te blijven, terwijl degenen met de dosis van 150 mg nilotinib verbeterden gedurende de 15 maanden.
Dr. Fernando L. Pagan was de hoofdonderzoeker van de studie en de eerste auteur van de studie. Hij is ook hoogleraar neurologie aan het GUMC en medisch directeur van het Translational Neurotherapeutics Program.
Hij zegt dat ze algemene verbeteringen in motorische symptomen zagen bij de deelnemers die nilotinib namen in vergelijking met de placebogroep. De nilotinib-groepen scoorden tijdens het onderzoek ook hoger op kwaliteit van leven.
Hij voegt eraan toe dat onderzoekers meer uitgebreide studies moeten uitvoeren in meer diverse populaties om deze resultaten te bevestigen.
"Dit zijn belangrijke waarnemingen die suggereren dat nilotinib de ziekte heeft gestabiliseerd - een potentieel ziektemodificerend effect dat we niet hebben waargenomen met andere middelen."
Prof. Fernando L. Pagan
